明快！ ゲノムから分かるコロナ治療薬のしくみ 三種の「神器」使い分け作戦(1/7) | JBpress (ジェイビープレス) (ismedia.jp)
6月25日、中外製薬は同社が開発した抗リュウマチ剤「アクテムラ」が、米国FDAから新型コロナウイルス感染症「治療薬」として緊急使用許可を取り付けた、と発表しました。
（https://www.jiji.com/jc/article?k=2021062500602&g=eco）
また6月29日には、抗体製剤「カシリビマブ」と「イムデビマブ」の「カクテル療法」剤について、新型コロナ治療薬としての製造販売承認の申請を厚生労働省に行ったと発表しています。
（https://news.yahoo.co.jp/articles/c272c36cb54e6b004d811637d3409e836185e6f7）
これらに先立つ6月上旬、東京大学医科学研究所・井上純一郎教授のチームからも新型コロナウイルスの治療薬として「フサン」こと「ナファモスタット」がインド型（あるいはデルタ型）などの変異株にも有効とみられることが発表されています。
（https://news.tv-asahi.co.jp/news_society/articles/000218222.html）
ただしフサンについては6月16日、第一三共製薬から、開発を進めていた吸入製剤の中止（https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=71289）も発表されています。なかなか一本道で順調にはいきません。
さて、これらの薬はみな、報道では一律「新型コロナ治療薬」と記されますが、その性格は大きく異なります。
最初に挙げた米国FDAが緊急許可した薬は、すでに本連載でもご紹介した「サイトカイン・ストーム」を防止するものです。
インターロイキン6（IL6）というサイトカインの暴走を抑えるもの。
（https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/drugdic/article/556e7e5c83815011bdcf833c.html）
つまり「新型コロナ」ウイルスとは本質的に無関係な、私たちの体の中の物質バランス崩壊を食い止める「重症化」した患者さんへの治療薬になります。
これに対して、第2の「抗体カクテル」は、抗体とある通りウイルスを叩く「抗ウイルス」の薬。
第1のフサンは、第一三共が「吸入剤」の開発を進めていたように、重症化以前、発症初期の軽症患者に用いることが期待される薬で、抗ウイルスの働きはありません。
そうした「三種の神器」ではないですが、異なるタイプの薬を使い分けて、人類は新型コロナと戦っているのです・・・などと言われても、結局わけが分からない。
東京大学とFacebook AI倫理研究所の「ゲノムAI生命倫理研究コア」アウトプットとして、新型コロナ「ゲノム」の全貌から、新薬の位置づけを簡潔に整理してみましょう。
ゲノムを見たか？：コロナウイルスのすべて
新型コロナウイルスは、図1に示すようなゲノムの構造を持っています。
新型コロナウイルスは、図に示すように29903個の「塩基対」で記されたmRNA「ゲノム」を持っています。
これ以上もこれ以下もありません。これですべてです。
この情報は、かつて一世を風靡した「カセットテープレコーダー」のようにリボン上に「全長」が、この図では左側に記した「5'末端」側から順に読まれていきます。
ゲノムの両端の部分にはたんぱく質合成に関係のない、いわば注意書きが記されています。「NRD（not reading domain）」と記した部分がこれに当たります。
これに続く、最初に読み出される部分「ORF1a」と記した部分は、ウイルスの器官ではなく液状のたんぱく質が作られます（open reading frame 1a）。
ここでウイルスは巧妙な作戦を立てています。
一番最初に、自分自身の複製を作る、いわば「分身の術」の道具を乗っ取ったばかりの他人の工場（リボゾーム）で作り始めるのです。
「mRNAポリメラーゼ」複製酵素が、侵入した泥棒が他人の工場で最初に作り出す物質なのです。
ここでもし、同じ細胞内に新型コロナウイルスのRNAがあれば、出来立てのRNA複製酵素は、せっせとコロナのゲノムを複製し続けます。
仮にほかのRNAが存在しなくても、いまリボゾームに読み取られているRNAがフリーになれば、自分自身「分身の術」で2つに増えることができます。
タチの悪いことに、ここでは同じゲノムを何度でも、同じポリメラーゼで複製することができる。
コピー機で1万円札を複写しているようなもので、もとはたった1組のコロナのゲノムとポリメラーゼから、たんぱく質の材料の続くかぎり（コピー機でいえば、用紙が尽きない限り何枚でも）偽金相当のウイルスを複製することができる。
図3 コロナウイルスのRNAを複製するポリメラーゼ
そして、そのコピーが人間の「たんぱく質製造装置」リボゾームを占拠するたびに、また最初に「ウイルスゲノムの分身の術」複製酵素＝ポリメラーゼから作り始める。
図3を見ていただければわかるように、着物の「振りそで」をヒダにしたような「小胞体」は一面に無数のリボゾームが点在しています（粗面小胞体）。
この、ほとんどすべて手あたり次第といった具合で、コロナウイルスRNAが取り付き、リボゾームを占拠してウイルスの好き勝手なたんぱく質を作り始めます。
図4 ポリメラーゼが増幅したRNAの大群が、小胞体一面のリボゾームを片っ端から占拠
こうなってしまうと、細胞は本来の働きを継続できなくなります。味覚を感じることができなくなったり、肺の細胞は呼吸の仕事が困難になってしまう。
たった1つのウイルスが1つの細胞に感染しただけで、ほぼ「無数」といってよい数のウイルスRNAが複製されてしまいます。
細胞を2重に食い破るコロナウイルス
ここでもう一度、コロナウイルスのゲノムを見直してみましょう。
最初にORFつまりコロナ本体の部品ではなく、中に含まれる遺伝子の本体（mRNA）を複製する、液性たんぱく質のコピーキット「RNAポリメラーゼ」を作り出した後、ゲノムは一方向に読まれ続け、立て続けに4つの「器官たんぱく質」と、それらをつなぎ合わせる小道具の液性たんぱく質を立て続けに作っていきます。
新型コロナウイルスの体を構成するのは、たった4種類の部品だけです。それらは
1 スパイクたんぱく質
2 Eたんぱく質（Envelop 封筒たんぱく質）
3 Mたんぱく質（Membrane 膜たんぱく質）
4 カプシド（Capside mRNAを保護する「さや」）
これらの部品を作り、あろうことか他人の工場である「小胞体」の表面に埋め込んでいき（膜たんぱく質）それを「風呂敷替わり」に自分の体を包むのに転用して新しい「コロナウイルス」に変身、私たちの細胞を2度「食い破って」外に出て行きます。具体的に見てみましょう。
図5 より細かく見たコロナゲノム。4種の器官たんぱく質が順次合成されていく
コロナRNAが哀れな「お針子さん」リボゾームに最初に作らせるのは「分身の術」RNAポリメラーゼでした。
次に、自分の体をもう1つ作るための仕掛けを準備します。
液性たんぱく質の小道具を準備した後、（ORF1b）RNAは「スパイクたんぱく質」「Eたんぱく質」「Mたんぱく質」を合成、小胞体の表面に植え付けていきます。
図6 膜たんぱくとして小胞体表面に植え付けられる、コロナの器官たんぱく質たち
ひととおり「植え付け」が終わると、最後にNたんぱく質ともよばれる「カプシド」の部品が合成されます。
カプシドはRNAの鞘で、壊れやすいコロナのRNAを保護する糖たんぱく質です。
この鞘の部品まで完成したら、コロナRNAは鎧のようにこれを「身に着け」るとともに、Mたんぱく質とEたんぱく質が植えられた部分丸ごと、小胞体の内部に、あたかも芽を出すように沈み込んでいきます。
図7 ウイルス粒子は小胞体の内側に向けて発芽
やがて小胞体の内部に「産み出され」て、娘コロナウイルスの粒子が誕生します。このようなプロセスで、1個の新型コロナウイルスが複製されます。
図8 娘コロナウイルスは次の感染先を求め、細胞外に出ていく
さて、ここで思い出していただきたいのです。たった1個の細胞の中の小胞体の表面に無数のリボゾームがありました。
その一つひとつで、コピー機が回り続ける限りmRNAが複製され、テーブルクロスに穴を開けて持ち去るようにコロナは小胞体の表面を破り取っていきますから、いずれボロボロになってしまうでしょう。
無数のリボゾーム一つひとつが、またしても無数の娘コロナ粒子を、極めて短時間のうちに生み出してしまうのです。
図9 たった1粒のウイルスが細胞一個に感染しても無数の娘コロナウイルスが生まれるリスク
たった1粒の新型コロナウイルスが、たった1個の細胞に感染しても、内部で無数のmRNAを複製することができ、小胞体の表面にはおびただしい数のリボゾームがあり、それらがコピー機を回すように、用紙切れになるまで娘コロナウイルスを作り続け、すべてが感染細胞を食い破ってほかの細胞を冒しに行く。
コロナに占領されてしまった細胞は正常に機能することができず、肺であれば呼吸が困難になり、それが肺のあらゆる部分で同時に、ごく短時間のうちに進行して、最悪の場合、生命が奪われます。
一般の肺炎では、肺の一部がやられても他の部分が健全であれば、呼吸を続けることができます。
しかし、ごく短期間に肺の全体が同時にやられてしまえば、これは相当タチが悪い病気です。どのようにすれば私たちは、このような伝染病の進行を食い止めることができるのでしょうか？
フサンはウイルスの初めの一歩を防ぐ
冒頭でご紹介したフサンは、ウイルスが細胞に侵入する「最初の一歩」を防ごうとする薬剤なのです。
そのほかの新薬もすべて、コロナの伝染から症状の悪化の各段階で、作用機序のメカニズムをもって効果が期待されており、道筋にそって考えれば、クリアに整理して理解することができます。
図10 コロナ初期感染段階での治療薬を求めて：たんぱく質分解酵素阻害剤「ナファモスタット」
急性膵炎などの治療薬として認可されているナファモスタットという薬品があります。
血液の凝固を防止する働きも持っています。この薬のもつ基本的な機能は「たんぱく質分解酵素を阻害する」というものです。
実はこれが商標フサンの正体です。
「ウイルス最初の一粒」が細胞に侵入する際、分子の結合を「切る」ことで感染の手助けをしていると思われる「ハサミ」のような生体分子があります。
TMPRSS2と呼ばれるたんぱく質を分解する酵素で、必要な働きもしますが、ガンの浸潤などにも関係して、なかなか面倒な性質を持っています。
TMPRSS2に対してナファモスタット（フサン）は抑止効果を持ちます。
そこで新型コロナウイルスについても、まずシャーレの中で実験してみたところ、新型コロナウイルスの抑止に効果がもてる基礎データが得られました。
これを肺炎の感染予防に応用しようと開発が試みられたのが、フサンの吸入薬であると思われます
この薬は、急性膵炎の治療薬としてすでに認可されているので、薬剤そのものの安全性は確認されています。
しかしそれは膵炎治療目的の注射であって、呼吸器に吸入するというものではなかった。
そして、実際に吸入の臨床試験を始めたところ、詳細は明らかにされていませんが、理論的な予測と違い、用法面を含め、新たなリスクが浮上してきたものと思われます。
そこで大事をみて、開発をいったんストップするというのは、経営上は厳しい判断ですが、医の倫理に照らせば、立派なことだと思います。
たんぱく質分解酵素抑止剤としてのナファモスタットの有効性は、依然として存在するわけですから、別種の「初期コロナ治療薬」開発に応用される道は、残っていると思われます。
略
何だか「よく分からないけど怖い病気」と思いながらもやもやするのではなく、「甘く見れば重症化する恐ろしい病気だけれど、適切に予防、治療すれば克服可能な病」と、きちんと認識して対処すること。
その心構えが「インフォームド・コンセント」が大前提の21世紀の国際社会、日本を含め、全世界の患者さんや家族、またあらゆる人が患者になり得る伝染病ですから、万人に重要であるはずです。略
