高脂肪食

US10098836
"Another aspect of the present invention is a method for determining the effectiveness of the implant as described herein for treatment or prevention of macular degeneration in a rodent, the method comprising: a) placing the implant as described herein in the sub-Tenon's space of the eye of the rodent, wherein the rodent is fed with high-fat chow supplemented with hydroquinone; and b) monitoring the release of the drug over time by examining the eye of the rodent with histology, electroretinography or changes in gene expression the retinal pigment epithelium or photoreceptors, thereby indicating the effectiveness of the implant against macular degeneration. "

本発明の別の態様は、げっ歯動物の黄斑変性症を治療又は予防するための本明細書中に記載のインプラントの有効性を判定する方法であって、ａ）本明細書中に記載のインプラントを、ヒドロキノンが補足された高脂肪食が与えられているげっ歯動物の眼のテノン嚢下に配置するステップと；ｂ）組織学、網膜電図検査又は網膜色素上皮若しくは光受容体における遺伝子発現の変化を用いてげっ歯動物の眼を検査することにより経時的な薬物の放出をモニタリングし、その結果として黄斑変性症に対するインプラントの有効性を示すステップとを含む方法である。

WO2015021153
FIG. 2A-B depicts single-dose 300 mg SR3 PK profiles (Mean ± SE) (2A: Cohort 3, SR3, fasted versus high-fat meal; and 2B: Cohort 5, SR3, fasted versus medium-fat meal). 

FIG. 3 depicts a comparison of PK profiles (mean ± SE) between the 25 mg and 100 mg SR3 tablets (treatment A vs C) and the food effect of a high- fat meal on the 25 mg SR3 tablet (treatment B vs A). "

【図２】図２Ａ〜Ｂは、単回用量３００ｍｇ  ＳＲ３のＰＫプロファイル（平均±ＳＥ）（２Ａ：コホート３、ＳＲ３、絶食対高脂肪食；及び２Ｂ：コホート５、ＳＲ３、絶食対中脂肪食（ｍｅｄｉｕｍ−ｆａｔ  ｍｅａｌ））を示す。
【図３】図３は、２５ｍｇと１００ｍｇのＳＲ３錠剤間のＰＫプロファイル（平均±ＳＥ）（処置Ａ対Ｃ）及び２５ｍｇのＳＲ３錠剤に及ぼす高脂肪食の食効（処置Ｂ対Ａ）の比較を示す。

WO2016065090
"Studies of OXM action in mice have demonstrated that although OXM can activate both the glucagon (GCG) and the GLP-1 receptors, the anorectic actions of OXM require only the GLP-1 receptor, as icv OXM inhibits food intake in glucagon receptor knockout mice. However, the anorectic effects of OXM are completely absent in GLP-1 receptor knockout mice. Furthermore, exendin-4, but not OXM, regulates energy expenditure in mice. Hence, OXM appears to be a weak agonist at the GLP-1 receptor, when used in pharmacological concentrations (See Baggio et al, Gastroenterol. 127: 546-58 (2004)). OXM was also found to ameliorate glucose intolerance in mice fed a high fat diet (Dakin et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 294: E142-E147 (2008) and increase the intrinsic heart rate in mice independent of the GLP-1 receptor (Sowden et al, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292: R962-R970 (2007). OXM has also been shown to differentially affect GLP-1 receptor beta- arrestin recruitment and signaling through Galpha (Jorgensen et al., J. Pharma. Exp. Therapeut. 322: 148-154 (2007)) and to differentially affect hypothalamic neuronal activation following peripheral injection of OXM (Choudhri et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 350: 298-306 (2006))."

マウスにおけるＯＸＭの作用の研究は、ＯＸＭはグルカゴン（ＧＣＧ）およびＧＬＰ−１の両方の受容体を活性化しうるが、ＯＸＭの食欲抑制作用はＧＬＰ−１受容体のみを要するに過ぎないことを示している。なぜなら、ｉｃｖ  ＯＸＭはグルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける食物摂取を抑制するからである。一方、ＯＸＭの食欲抑制作用はＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスには全く存在しない。更に、エキセンジン−４はマウスにおけるエネルギー消費を調節するが、ＯＸＭはそうではない。したがって、ＯＸＭは、薬理学的濃度で使用された場合、ＧＬＰ−１受容体における弱いアゴニストであるらしい（Ｂａｇｇｉｏら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２７：５４６−５８（２００４）を参照されたい）。また、ＯＸＭは、高脂肪食が与えられたマウスにおけるグルコース不耐性を改善し（Ｄａｋｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９４：Ｅ１４２−Ｅ１４７（２００８））、ＧＬＰ−１受容体には無関係にマウスにおける内因性心拍数を増加させることが判明した（Ｓｏｗｄｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｒ９６２−Ｒ９７０（２００７））。また、ＯＸＭはＧＬＰ−１受容体ベータ−アレスチンのリクルートメントおよびシグナリング（Ｇアルファを介したもの）に差次的に影響を及ぼし（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３２２：１４８−１５４（２００７））、ＯＸＭの末梢注射後の視床下部ニューロン活性化に差次的に影響を及ぼすことが示されている（Ｃｈｏｕｄｈｒｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５０：２９８−３０６（２００６））。

WO2014193884
"[00122] Monoacylglycerol acyltransferase 2 (MGAT2) is a membrane bound acyltransferase that belongs to diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) gene family. It is highly and selectively expressed in the small intestine. Genetic deletion of MGAT2 in mice decreased the rate of absorption for the orally ingested triglycerides, indicating that MGAT2 plays an important role for the intestinal MGAT/DGAT pathway [Yen, C.L. et al, Nat. Med., 15(4):442-446 (2009); Okawa, M. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3):377-381 (2009)]. When chronically challenged with a high fat diet, in contrast to wild type mice that became obese, MGAT2 knockout mice resisted the impact of high-fat feeding and had a lower body weight, less adiposity, and less hepatic fat accumulation. In contrast to hyperinsulinemic wild type mice after high- fat challenge, MGAT2 deletion normalizes the insulin level and decreased fasting glucose. In the glucose tolerance test, they also had an improved glucose excursion. Consistent with their improved glycemic profile, MGAT2 knockout mice also had an increased level of GLP 1 , an incretin gut hormone that profoundly impacts glucose metabolism [Yen, C.L. et al, Nat. Med., 15(4):442-446 (2009)]. Taken together, it is expected that inhibition of MGAT2 through pharmacological intervention would provide the same benefit as demonstrated in the knock-out mice, e.g., resistance to weight gain, or conversely, reduction in fat body mass. In addition, MGAT2 inhibition would lead to an improved insulin sensitivity and glucose metabolism which either leads to a decrease in the incidence of Type II diabetes, or a treatment of diabetic condition."

モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）遺伝子ファミリーに属する、膜結合型アシルトランスフェラーゼである。それは、小腸において高度かつ選択的に発現される。マウスにおけるＭＧＡＴ２の遺伝子欠失が経口摂取されたトリグリセリドの吸収率を低下させたため、ＭＧＡＴ２が腸内ＭＧＡＴ／ＤＧＡＴ経路に対する重要な役割を果たすことが示されている［Yen, C.L. et al, Nat. Med., 15(4)：442-446 (2009)； Okawa, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 390(3)：377-381 (2009)]。高脂肪食が慢性的に投与された場合、肥満になった野生型マウスとは対照的に、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスは、高脂肪食の影響に耐性を示し、体重減少、肥満減少および肝脂肪蓄積の減少を示した。高脂肪投与後の高インスリン血症の野生型マウスとは対照的に、ＭＧＡＴ２欠失は、インスリンレベルおよび低下した空腹時グルコースを正常化する。グルコース耐性試験において、それらはまた、グルコースエクスカーションも改善した。それらの改善された血糖プロフィールと一致して、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスはまた、グルコース代謝に大きく影響を及ぼすインクレチン消化管ホルモンであるＧＬＰ１のレベルも増大した［Yen, C.L. et al., Nat. Med., 15(4)：442-446 (2009)］。総合すると、薬理学的介入によるＭＧＡＴ２の阻害は、ノックアウトマウスにおいて立証された効果と同一の効果、例えば、体重増加への耐性、または逆に、脂肪体重の減少をもたらすことが期待される。さらに、ＭＧＡＴ２阻害は、インスリン感受性およびグルコース代謝を改善して、ＩＩ型糖尿病の発症率の減少または糖尿病状態の治療のいずれかをもたらす。

WO2014145443
"[0038] FIG. 3. Alterations in Cardiac Mass Morphology in Wild Type (WT) and Apo-E Knockout (KO) Mice. FIG. 3A. LV mass corrected (mg). FIG. 3B. Ratio of heart weight (HW) to body weight (BW) (mg/g). WT-6w (n=5): WT mice fed with regular diet for 6 week. KO-6w (n=4): the KO mice fed with regular diet for 6 week. KO-6w control (n=5): the KO mice fed with high fat diet and administered by PBS gavage for 6thweek. KO- 6w vehicle (n=7): the KO fed with high fat diet and vehicles for 6th week. KO-6w Xenon (n=6): the KO fed with high fat diet and administered with Xenon-rich-solution for 6th week. *p"

【図３】野生型（ＷＴ）及びＡｐｏ−Ｅノックアウト（ＫＯ）マウスの心臓の質量モルフォロジーの変化  図３Ａ  ＬＶ修正質量（ｍｇ）  図３Ｂ  体重（ＢＷ）に対する心臓重量（ＨＷ）の比（ｍｇ／ｇ）  ＷＴ−６ｗ（ｎ＝５）：第６週の普通食で飼育したＷＴマウス  ＫＯ−６ｗ（ｎ＝４）：第６週の普通食で飼育したＫＯマウス  ＫＯ−６ｗ対照（ｎ＝５）：第６週の高脂肪食で飼育し、ＰＢＳが胃管栄養により投与されたＫＯマウス  ＫＯ−６ｗビヒクル（ｎ＝７）：第６週の高脂肪食及びビヒクルで飼育したＫＯ  ＫＯ−６ｗキセノン（ｎ＝６）：第６週の高脂肪食で飼育し、キセノンが豊富な溶液が投与されたＫＯ  ＊ｐ＜０．０５、ＷＴ／ＷＴ６ｗと比べたＫＯ／ＫＯ６ｗ、それぞれ、§ｐ＜０．０５、ＫＯ６ｗビヒクルと比べたＫＯ６ｗキセノン

WO2010121379

Risk factors for ovarian cancer

The methods of the invention may involve treatment of patient that has any one or more of risk factors for ovarian cancer. Risk factors for developing ovarian cancer include age, obesity, and family history of ovarian cancer, personal history of breast cancer, high fat diet. Genetic risk factors include mutations on the BRCΛ1 and BRC A2 genes. Risk for ovarian cancer is reduced in individuals who have been pregnant, have taken oral contraceptives (birth control pills), and have had a tubal ligation.

卵巣癌に対するリスク因子
  本発明の方法は、卵巣癌に対するいずれかの1以上のリスク因子を有する患者の治療を含むことができる。卵巣癌の発症に対するリスク因子としては、年齢、肥満、および卵巣癌の家族歴、乳癌の病歴、高脂肪食が挙げられる。遺伝学的なリスク因子としては、BRCA1およびBRCA2遺伝子に対する突然変異が挙げられる。卵巣癌に対するリスクは、妊娠したことがある個体、経口避妊薬（ピル）を摂取したことがある個体、および卵管結紮術を受けたことがある患者で減少する。

有効状態

WO2008073235
"According to some examples that provide prophylactic neural stimulation, a device can be programmed with a therapy schedule to deliver therapy from midnight to 2AM every day, or to deliver therapy for one hour every six hours, or to delivery therapy for two hours per day, or according to a more complicated timetable. Various device embodiments apply the therapy according to the programmed schedule contingent on enabling conditions, such as patient rest or sleep, low heart rate levels, and the like. The therapy schedule can also specify how the stimulation is delivered, such as continuously at the pulse frequency throughout the identified therapy period (e.g. 5 Hz pulse frequency for one hour during the delivery period), or according to a defined duty cycle during the therapy delivery period (e.g. 10 seconds per minute at 5 Hz pulse frequency for one hour per day). As illustrated by these examples, the therapy schedule is distinguishable from the duty cycle."

予防的神経性刺激を提供する一部の実施例によると、毎日午前０時から午前２時まで治療を送達するように、または６時間ごとに１時間治療を送達するように、または１日２時間治療を送達するように、またはより複雑な時刻表に従って、機器を治療スケジュールでプログラムすることができる。種々の機器実施形態は、患者の安静または睡眠、低心拍数レベル、および同類のもの等の有効状態に左右される、プログラムしたスケジュールに従って治療を適用する。治療スケジュールはまた、識別された治療期間の全体を通したパルス周波数において連続的に（例えば、送達期間中に１時間の５Ｈｚパルス周波数）、または治療送達期間中の定義された負荷サイクルに従って（例えば、５Ｈｚパルス周波数において１分につき１０秒間を１日あたり１時間）等、刺激が送達される方法を指定することもできる。これらの実施例によって解説されるように、治療スケジュールは、負荷サイクルと区別可能である。

US6511685
"It is also known, moreover, that numerous products commonly coming under the definition of dietary supplements have been produced and used to solve the above-mentioned problems and are, therefore, a familiar aspect of the present state of the art. These supplements consist of combinations of various substances (nutrients) obtained by processes of chemical synthesis or extraction of various materials (vitamins, minerals of plant or animal origin) compounded in a particular formula and presented in the form of tablets or capsules or other types of preparations which can be orally taken. The administration of these preparations presents a whole series of drawbacks, the most important of which are: 1) the origin of the nutrients used (obtained by synthesis or extraction), which is often unsuitable for the human body; 2) difficulties of assimilation due to the source and type of the materials used, which substantially limit the bioavailability of the substances administered; 3) the respective proportions of the various nutrients present in the product administered, often predetermined independently of one another, without due regard for the equilibria actually to be found in nature and in metabolic processes and which constitute one of the key factors for the above-mentioned balanced diet required for effective conditions of health and well-being of the body. "

さらに、栄養補助食品の定義の部類に入る多くの製品が製造され、前記問題を解決するために用いられてきたことおよび、それゆえそれらが当業者の現在の状態の通俗的側面であることも公知である。様々な物質（植物または動物起源のビタミン、ミネラル）の化学合成または抽出法により得られる様々な物質（栄養素）の組み合わせであって、特定の形態に配合され、錠剤またはカプセルまたは、経口摂取可能な他のタイプの調製物の形で提供される様々な物質（栄養素）の組み合わせからこれらの補助食品は成る。これらの調製物の投与は、全一連の欠点を呈し、その最も重要なものは、１）（合成または抽出により得られる）用いられる栄養素の起源がヒトの体にしばしば適さないこと；２）用いられる物質の供給源およびタイプのために吸収が困難であり、そのため、投与される物質の生物的利用能が実際上制限されること；３）投与される製品中に存在する様々な栄養素の各割合が、天然および代謝工程で実際に見出され、そして体の健康および安定の有効状態に必要とされる前記のバランスのとれた食餌のための重要要素の一つを構成するその平衡に関して当然払われるべき関心を払わずに、しばしばお互いから独立して前もって決定されることである。

efficacy: 有効性、効き目

ケトン食

WO2014153416
"Example 1 - A 100 kg male subject 

All procedures were done in accordance with the University of South Florida Institutional Review Board (IRB) guidelines. BHB salts and MCT oil were given to human subjects as a ketogenic food supplement and blood measurements of BHB and/or glucose were taken at predetermined time points. 

To determine the time course of ketosis, the subjects were orally given the test substances of a BHB salt solution (450 mL; 4%, approximately 18 g), an MCT oil (30 rnL, approximately 30 g), or a combination of the a BHB salt solution and an MCT oil. Blood concentrations of glucose and BHB were determined utilizing a commercially available giucose/ketone monitoring system (Precision Xtrablood glucose and ketone meter) at defined time points (0, 15, 30, 80, 120, 240 and 480 minutes following ingestion of the test substances). "

  100kgの男性被験体
【００６１】
  ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ治験審査委員会（IRB）のガイドラインに従って、全ての手順を行った。BHB塩およびMCT油を、ケトン食サプリメントとしてヒト被験体に与え、BHBおよびグルコースの少なくともいずれかの血中測定を、所定の時点に行った。
【００６２】
  ケトーシスの経時変化を判断するために、被験体にはBHB塩溶液（450ml；4％、約18g）、MCT油（30ml、約30g）、或いはBHB塩溶液とMCT油の組合せが経口投与された。グルコースおよびBHBの血中濃度を、市販されているグルコース／ケトン体監視システム（Precision Xtra（登録商標）血中グルコースおよびケトン体計測器）を利用して、所定時点（被験物質の摂取0、15、30、60、120、240、480分後）に測定した。

"The data presented herein supports the use of a unique combination of beta hydroxybutyrate and medium chain triglycerides in order to generate a unique blood ketone profiie necessary for effectively entering therapeutic ketosis. There are at least two populations that would immediately benefit from this combination formulation. First, children with epilepsy benefit from ketosis as it has been shown to reduce seizures. Second, people that are looking to lose weight, suppress the appetite, and enhance physical performance benefit from ketosis to enhance their results. In both populations, adherence to a ketogenic, carbohydrate-restricted diet as a means of generating ketosis is limited by the difficulty of generating blood ketone levels that are sufficiently elevated and prolonged. Slow entry into ketosis leads to prolonged side effects such as physical distress and mood depression. Additionally, even slight deviations from the ketogenic diet cause pertubations in blood ketone levels, therby quickly kicking the subject out of therapeutic ketosis. The data presented herein show that the combination of BHB and MCT results in a more rapid induction of ketosis, with greater peak levels of blood ketones, and longer sustainment of ketosis, compared to either component alone, thereby overcoming the drawbacks of current approaches. "

本明細書に提示されるデータは、効果的に治療的ケトーシスになるために必要な特有の血中ケトン体プロファイルを産生するべく、ベータヒドロキシ酪酸と中鎖トリグリセリドの独自の組合せの使用をサポートする。この組合せ配合物から直ちに恩恵を受ける人々は少なくとも２種類いる。第１に、癲癇を発症する小児は、発作の低減が見られることから、ケトーシスからの恩恵を受ける。第２に、減量、食欲抑制、身体的機能の向上を試みる人達は、ケトーシスからの恩恵を受けて、その結果を増進させる。上記の両者では、ケトーシスの誘導手段としてのケトジェニック糖質制限ダイエットの順守は、十分に上昇し、継続される血中ケトン値の産生が困難であることから、限界がある。ケトーシスへのゆっくりとした移行は、身体的苦痛や気分の落ち込みなどの長期にわたる副作用に到る。また、ケトジェニックダイエットに少しだけ従わなかっただけでも、血中ケトン値の撹乱を引き起こすことから、被験体は急速に治療的ケトーシスでなくなる。本明細書に提示されるデータによれば、BHBおよびMCTの組合せにより、いずれかの成分を単独で用いる場合と比べて、より迅速にケトーシスが誘発され、血中ケトン体ピーク値はより高くなり、ケトーシスはより長く継続されることから、現用されている手法の欠点を解消することができる。

"As such, a composition of ketone precursors is disclosed which comprises at least one medium chain fatty acid, or an ester thereof such as a medium chain triglyceride, and a β~ hydroxybutyrate ketone source or precursor. There are numerous sources of ketones and ketogenic precursors. Noniimiting examples of the beta-hydroxybutyrate compound include beta-hydroxybutyrate salts such as sodium beta-hydroxybutyrate and arginine beta- hydroxybutyrate, potassium beta-hydroxybutyrate, calcium beta-hydroxybutyrate, magnesium beta-hydroxybutyrate, lithium beta-hydroxybutyrate, lysine beta- hydroxybutyrate, histidine beta-hydroxybutyrate, ornithine beta-hydroxybutyrate, creatine beta-hydroxybutyrate, agmatine beta-hydroxybutyrate, citrulline beta-hydroxybutyrate, beta-hydroxy butyraie sodium salt, beta-hydroxy butyraie potassium salt, beta-hydroxy butyraie calcium salt, beta-hydroxy butyraie magnesium salt, or a combination of salts. Nonlimiting examples of combinations of beta-hydroxybutyrate salts include sodium beta- hydroxybutyrate and arginine beta-hyd oxybutyrate, or beta-hydroxy butyrate sodium salt and beta-hydroxy butyrate potassium salt. Other β-hydroxybutyrate ketone sources include, without limiting the scope, 1 ,3-butanediol. ethyl acetoacetate, and ethyl beta- hydroxybutyrate. The compounds, are optionally administered between 2 grams and 50 grams, between 5 grams and 30 grams, or between 10 grams and 20 grams. For example, the ketone compounds are optionally administered at 2 grams, 4 grams, 5 grams, 6 grams, 7 grams, 8 grams, 9 grams, 10 grams, 11 grams, 12 grams, 13 grams, 14 grams, 15 grams, 17 grams, 19 grams, 20 grams, 22 grams, 24 grams, 26 grams, 28 grams, 30 grams, 32 grams, 34 grams, 36 grams, 38 grams, 40 grams, 42 grams, 44 grams, 46 grams, 48 grams, or 50 grams."

そのため、少なくとも１個の中鎖脂肪酸、または中鎖トリグリセリドなどの中鎖脂肪酸のエステル、およびβヒドロキシ酪酸ケトン体源または前駆物質を含むケトン体前駆物質組成物が開示される。ケトン体およびケトジェニック前駆物質の供給源は数多くある。βヒドロキシ酪酸化合物の非限定的な例として、ベータヒドロキシ酪酸塩、例えばベータヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータヒドロキシ酪酸アルギニン、ベータヒドロキシ酪酸カリウム、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム、ベータヒドロキシ酪酸リチウム、ベータヒドロキシ酪酸リシン、ベータヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータヒドロキシ酪酸アグマチン、ベータヒドロキシ酪酸シトルリン、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム塩、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム塩、または塩の組合せがある。ベータヒドロキシ酪酸塩の非限定的な組合せの例には、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウムおよびベータヒドロキシ酪酸アルギニン、またはベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩とベータヒドロキシ酪酸カリウム塩がある。その他のベータヒドロキシ酪酸ケトン体源には、1,3ブタンジオール、エチルアセトアセテート、およびエチルベータヒドロキシ酪酸があるが、それらは範囲を限定するものではない。化合物は、2グラムから50グラム、5グラムから30グラム、または10グラムから20グラムが任意で投与される。例えばケトン化合物は、2グラム、4グラム、5グラム、6グラム、7グラム、8グラム、9グラム、10グラム、11グラム、12グラム、13グラム、14グラム、15グラム、17グラム、19グラム、20グラム、22グラム、24グラム、26グラム、28グラム、30グラム、32グラム、34グラム、36グラム、38グラム、40グラム、42グラム、46グラム、48グラム、50グラムが任意に投与される。

US2018214410(JP)
"[0005] As a result of diligent research, the inventors conjectured that high fat diet, especially available carbohydrate restricted high fat diet (e.g., so-called “ketogenic diet”), can be one of the therapeutic methods for terminal cancer patients, and examined the usefulness of high fat diet represented by ketogenic diet for Japanese terminal lung cancer patients to discover that a composition or a combination thereof for treating cancer, comprising high fat diet, such as available carbohydrate restricted high fat diet, or preferably a combination of fat at 120 g or greater and/or carbohydrate restricted to 30 g or less per day and/or daily caloric intake of 20 kcal/kg body weight or greater and/or medium chain fatty acid oil (MCT oil) and the like unexpectedly treats cancer and improves quality of life significantly, thereby achieved the present invention. 

本発明者は、鋭意検討した結果、高脂肪食、特に糖質制限高脂肪食（例えばいわゆる「ケトン食」）が末期癌患者に対する治療方法の一つとなり得ることに想定し、日本人の末期肺癌患者に対するケトン食に代表される高脂肪食の有用性を検討し、高脂肪食、例えば糖質制限高脂肪食を含む、がんを処置するための組成物またはその組合せにより、好ましくは、脂肪を１２０ｇ以上とし、および／または炭水化物を１日３０ｇ以下に制限し、および／または一日摂取カロリーを２０ｋｃａｌ／ｋｇ体重以上とし、および／または中鎖脂肪酸油（ＭＣＴオイル）等を組み合わせることで、予想外に顕著にがんを処置しＱＯＬを改善することを見出し本発明を完成させた。

[0006] As one non-limiting test example, the utility of ketogenic formula on cancer was evaluated with a colon-26 cell transplanted cancer bearing mouse model using to confirm the effect of high fiber diet (e.g., available carbohydrate restricted high fat diet). The tumor weight on day 21 after colon-26 cell transplantation was measured, and the result shows a statistically significant decrease in the tumor weight of the ketogenic formula group relative to the control group (pblood ketone body concentration in the ketogenic formula group was significantly higher relative to that of the control group. Furthermore, it was found that the blood inflammatory cytokine (IL-6) concentration was significantly suppressed in the ketogenic formula group relative to the control group. The above results have elucidated that a ketogenic formula effectively increases the blood ketone body concentration, suppresses inflammatory cytokines, and reduces tumor without reducing total energy intake or carcass weight. "

  高脂肪食（例えば、糖質制限高脂肪食）の効果の確認として、限定するものではないが、１つの試験例として、マウスを用いたColon26細胞移植担癌モデルを用いて、癌に対するケトンフォーミュラの有用性について評価した。Colon26細胞移植後21日目の腫瘍重量を測定したところ、ケトンフォーミュラ群の腫瘍重量は対照群に対して統計学的に有意に減少した（p<0.01）。また、体重から腫瘍重量を除いた除腫瘍体重に関しては、ケトンフォーミュラ群の除腫瘍体重は対照群に対して統計学的に有意に高かった。また、動物にケトン食（糖質制限高脂肪食）を与えた場合には摂取エネルギー量が減少することが、一般的に知られているが、ケトンフォーミュラ群は対照群と比べて総摂取熱量に差はなく、摂取エネルギー量が維持された。血中ケトン体濃度は、ケトンフォーミュラ群の血中ケトン体濃度は、対照群に対しては有意に高かった。さらに、血中の炎症性サイトカイン（IL-6）濃度が、対照群に比べてケトンフォーミュラ群で有意に抑制されることが明らかになった。以上のことから、ケトンフォーミュラは、血中のケトン体濃度を有効的に上昇させ、炎症性サイトカインを抑制させ、さらに総摂取エネルギーや除腫瘍体重を減らすことなく腫瘍を縮小させることが判明した。

WO2014093901
"Early diagnosis of GLUT1 deficiency is critical because it allows for treatment with a ketogenic diet, a severely restricted diet consisting of 70-90% fat and very low carbohydrate diet that mimics the metabolic state of fasting. Ketogenic diets generate ketone bodies as an alternative energy source for the brain and can thereby reduce the frequency of seizures and dystonic movements. <6,7>Because ketone bodies are not affected by the GLUT1 defect (ketone bodies use another transporter to enter the central nervous system), they can supply an alternative source of fuel to the brain, effectively correcting the brain energy metabolism deficiency. <7>However, ketogenic diets are difficult to comply with long-term because of certain adverse side effects the extreme dietary choices require. Side effects of ketogenic diets include constipation, low-grade acidosis, hypoglycemia, hyperlipidemia and hypercholesterolemia. Long-term ketogenic diets may cause retarded growth, bone fractures, and kidney stones. <8> 

ＧＬＵＴ１欠乏の早期診断は、それが、絶食時の代謝状態を模倣する、７０〜９０％の脂肪および非常に低い炭水化物食から成る、厳しく制限された食事である、ケトン食療法を伴う治療を可能にするため、重要である。ケトン食療法は、脳のための代替的なエネルギー源としてケトン体を生成し、それによって、発作およびジストニー運動の頻度を低減することができる。６、７      ケトン体は、ＧＬＵＴ１不全によって影響されないため（ケトン体は、別のトランスポータを使用して、中枢神経系に進入する）、それらは、脳への代替的な燃料源を供給することができ、効果的に脳エネルギー代謝欠乏を矯正する。７しかしながら、ケトン食療法は、ある有害な副作用により、極端な食事選択を必要とするため、長期に適合することが困難である。ケトン食療法の副作用としては、便秘、軽度アシドーシス、低血糖症、高脂血症、および高コレステロール血症が挙げられる。長期ケトン食療法は、発育遅延、骨折、および腎臓結石を引き起こし得る。

Accordingly, there remains a need in the art for treating GLUT1 deficiencies and similar defects in brain energy metabolism. "

  したがって、当該技術分野において、ＧＬＵＴ１欠乏および脳エネルギー代謝における類似の不全を治療するための必要性が依然として存在する。

WO2007115282
"The ability of ketone bodies to supplement glucose in the brain has been used to treat conditions of low glucose availability to the brain. GLUTl is a constitutive glucose transporter that transports glucose into the central nervous system (CNS). The high glucose requirement of the brain requires that two functional copies of the GLUTl gene be present. If one copy of GLUTl is non-functional this results in GLUTl deficiency syndrome. The resulting low glucose levels during development lead to infant seizures, delayed development and microcephaly. Partial relief of these symptoms can be achieved by increasing serum ketone levels by administration of a ketogenic diet. Thus, if glucose uptake or use is limited, ketone bodies may serve to supplement energy requirements. "

 脳内でグルコースを補うケトン体の能力は、脳へのグルコースの利用可能性が低い状態の治療に利用されてきた。ＧＬＵＴ１は、グルコースを中枢神経系（ＣＮＳ）に輸送する構成的なグルコース輸送体である。グルコースが脳において高濃度であることの必要条件は、ＧＬＵＴ１遺伝子の２つの機能的なコピーが存在することである。１つのＧＬＵＴ１のコピーが機能的ではない場合、ＧＬＵＴ１欠乏症候群が発症する。発達中に生じた低いグルコースレベルにより、乳児性の発作、発育の遅れ、および、小頭症が生じる。これらの症状を部分的に軽減することは、ケトン食療法を施して血清ケトンレベルを増加させることによって達成できる。従って、グルコースの摂取または利用が限定される場合、ケトン体は、エネルギー必要量を補うのに役立つ可能性がある。

ウィキペディアからバッジが

ウィキペディアは頻繁に利用して趣旨に賛同するし、節税の意味もあり数年前から寄付してますが、この度メールでお礼の「バッジ」が「4個」も！

お～、スゲー！

で、これ、どこでどうやって使えっていうんでしょう？

プリントアウトして切り取って、糊でケータイにでも貼れとでも？４つ並べて？

しかもこのメールのタイトルが、

一瞬迷惑メールかと思いきや、ウィキペディア。何かマズいことでも〜？！

実際は、ウィキペディアがこれまで受けてきた様々な圧力に対して「もうたくさんです」と言ってました。

 

 

なんか、騙されてるんかなぁ・・・？

重心間距離

US10216408
"When a respective view includes user interface objects of different sizes and/or shapes (or child views of different sizes and/or shapes), there are multiple ways to identify a user interface object that is closest to a contact. In some embodiments, a centroid-to-centroid distance, which is a distance from a centroid (e.g., 409-1) of a contact (e.g., 409) to a centroid of a user interface object, is used to determine a closest user interface object. In some embodiments, a shortest distance, which is a distance from a first point on a user interface object that is closest to the centroid (e.g., 409-1) of the contact (e.g., 409) is used. "

各ビューが異なるサイズ及び形状の少なくとも一方のユーザインタフェースオブジェクト（あるいは、異なるサイズ及び形状の少なくも一方の子ビュー）を含んでいる場合、接触に最も近いユーザインタフェースオブジェクトを識別する方法が複数存在する。いくつかの実施形態では、重心間距離、これは、接触（例えば、４０９）の重心（例えば、４０９−１）からユーザインタフェースオブジェクトの重心までの距離であり、最近接のユーザインタフェースオブジェクトを判定するために使用される。いくつかの実施形態では、最短距離、接触（例えば、４０９）の重心（４０９−１）に最も近いユーザインタフェースオブジェクト上の第１の地点からの距離であり、が使用される。

WO2013192089
" Validation heatmaps of the centroid-based distances between the centroids of the expression subtypes in the current study and those from Chung et al. Fig. 5C (C) and Wilkerson et al Fig. 5D (D)."

本試験とチャン（Ｃｈｕｎｇ）ら（図５Ｃ（Ｃ））及びウィルカーソン（Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ）ら（図５Ｄ（Ｄ））の試験との発現サブタイプの重心に基づく重心間距離の検証ヒートマップ。

US8244728
"In addition each atom data entity will broadcast its ‘I am here’ message to all other atom data entities. An atom data entity is aware of its own position, so it can calculate the distance to other atom data entities from the ‘I am here’ messages it receives. If an atom data entity that it is repulsed by is within the set tolerance level then a repulsion force acts. The repulsion force is proportional to 1/d where d is the calculated distance between the centers of gravity of the two atom data entities. The repulsion acts along the line which connects the centers of gravity of the two atom data entities."

気孔

US2014060118
"7. A process for manufacturing an optical fiber having complex refractive index profile features in which there is a step change in the refractive index over a distance less than 2 micrometers, comprising: 
preparing a substrate using an outside vapor deposition technique;
pressing multiple concentric layers of silica powder over the substrate to obtain a monolithic soot blank having distinctly different concentric layers having different physical properties;
sintering the soot blank in the presence of a gaseous dopant, whereby each of the concentric layers retains a different concentration of gaseous dopant due to a difference in at least one physical property of the concentric layers; and
drawing the soot blank into an optical fiber.

4. ２マイクロメートル未満の距離で屈折率にステップ型変化がある複雑な屈折率プロファイル特徴を有する光ファイバを製造するプロセスにおいて、 
外付け技法を使用して基体を調製する工程、 
前記基体上にシリカ粉末の多数の同心層を加圧成形して、異なる物理的性質を有する別個に異なる同心層を有するモノリス型スートブランクを得る工程、 
ガス状ドーパントの存在下で前記スートブランクを焼結し、それによって、前記同心層の各々が、該同心層の少なくとも１つの物理的性質の差のために異なるガス状ドーパントの濃度を維持する工程、および 
前記スートブランクを光ファイバに線引きする工程、 
を有してなるプロセス。 

8. A process according to claim 7, wherein said pressing step comprises pressing multiple concentric layers of silica powder over the substrate to obtain a monolithic soot blank having distinctly different surface area, density or porosity in said multiple layers."

5. 前記加圧成形工程が、前記基体上にシリカ粉末の多数の同心層を加圧成形して、該多数の同心層において別個に異なる表面積、密度または気孔率を有するモノリス型スートブランクを得る工程を含む、請求項４記載のプロセス。 

WO2005077999
"1. A polishing pad suitable for planarizing at least one of semiconductor, optical and magnetic substrates, the polishing pad comprising a cast polyurethane polymeric material formed from a prepolymer reaction of a prepolymer polyol and a polyfunctional aromatic isocyanate to form an isocyanate-terminated reaction product, the polyfunctional aromatic isocyanate having less than 8 weight percent aliphatic isocyanate and the isocyanate- terminated reaction product having 4.5 to 8.7 weight percent unreacted NCO, the isocyanate-terminated reaction product being cured with a curative agent selected from the group comprising curative polyamines, curative polyols, curative alcoholamines and mixtures thereof; and the polishing pad containing at least 0.1 volume percent filler or porosity. "

半導体基板、光学基板及び磁性基板の少なくとも一つを平坦化するのに適した研磨パッドであって、プレポリマーポリオールと多官能芳香族イソシアネートとの、イソシアネート末端化反応生成物を形成するプレポリマー反応から形成された流込み成形ポリウレタンポリマー材料を含み、前記多官能芳香族イソシアネートが８重量％未満の脂肪族イソシアネートを有するものであり、前記イソシアネート末端化反応生成物が４．５〜８．７重量％の未反応ＮＣＯを有するものであり、前記イソシアネート末端化反応生成物を、硬化剤ポリアミン類、硬化剤ポリオール類、硬化剤アルコールアミン類及びそれらの混合物からなる群より選択される硬化剤で硬化させたものであり、少なくとも０．１容量％の充填材又は気孔を含む研磨パッド。

WO2010101988
"4. The endoprosthesis of claim 1 , wherein the hydrophilic ceramic coating includes pores."

前記親水性を備えたセラミック・コーティングは気孔を含むことを特徴とする請求項１に記載の人工器官。