Imidasオピニオン2020/09/03
緑 慎也（科学ライター）
日本人科学者たちが専門誌に発表したばかりの最新のがん研究の成果について、プロジェクトのリーダーとして論文を発表した星野歩子さん（東京工業大学生命理工学院生命理工学系准教授）に、インタビューした。
体内にがんがあるとエクソソームに変化が現れる
パンデミック前後で、人々の消費スタイルは世界的に様変わりした。外食費が減って、自炊のための食費は増え、化粧品や美容院などにかける美容費が減り、マスクなどの衛生用品にかける費用は増えた。需要が変われば、サプライチェーンを流れる商品の種類も量も変わる。もし宇宙人が地球人を観察していたとしたら、たとえコロナウイルスを知らずとも、流通する商品の変化から感染症の世界的流行を推測できるに違いない。
人間の体内で何らかの異常事態が発生した場合にも、全身の細胞が生産する「商品」が変わるらしい。2020年8月13日付で米専門誌Cellのオンライン版に発表された論文「Extracellular Vesicle and Particle Biomarkers Define Multiple Human Cancers」（星野歩子他「血液内のエクソソームをバイオマーカーとしたがん診断法の開発」）によれば、体内にがんがあると、「エクソソーム」と呼ばれる小胞に変化が見られるという。
エクソソームは、直径50〜150ナノメートル（1ナノメートルは10億分の1メートル）の袋状の粒で、あらゆる細胞の中で作られ、外に分泌される。エクソソームの変化を正しく見極めることができれば、がんの早期発見や、最適な治療法の選択に役立つ可能性がある。宅配の小包の中身をのぞき見して、マスクが入っている小包が多いことから、単にパンデミックが起きていることだけでなく、飛沫感染しうる何かが流行していることを突き止めるようなものだ。
「血液を見ることで、どういうがんを持っているかがわかるようになれば、たとえば原発不明がんの治療法の改善につながる」
論文を発表した研究チームを率いる、東京工業大学生命理工学院生命理工学系准教授の星野歩子氏は、こう期待を語る。
原発不明がんとは、その名の通り、どこで最初にできたのかわからないがんのことである。一口にがんと言っても、どの臓器で発生したかによって性質はさまざま。最初に肺で発生したがんと、大腸で発生した後に肺に転移したがんでは、同じ肺から見つかったものでも異なる。がんの性質は、抗がん剤の選択に関わるから、原発巣の特定は極めて重要だ。しかし、転移した後に原発巣がなぜか消えるなどして、がんが発見されたときに原発巣を特定できないケースは、成人がかかるがんの2〜5％を占める。診断から5年後の生存率は、全部位・全ステージの平均で70％に迫るが、原発不明がんの場合、2〜6％と極端に低い。
星野氏らの前出の研究では、1から4まであるステージに関わりなく、血液など体液中のエクソソームのタンパク質を調べることで原発巣の特定やがんの種類を、きちんと分類できるようになったという。
タンパク質を「機械学習」で網羅的に調べると
エクソソームに含まれるタンパク質から、どうしてがんの種類がわかるのか？
研究チームが今回用いたのは、「プロテオミクス」と「機械学習」だ。プロテオミクスは、ある生物が持っている多種多彩なタンパク質（プロテイン）を網羅的に列挙して調べる手法である。タンパク質は、生物の設計図であるゲノムを構成する遺伝子の情報によって作られるが、一つの遺伝子から複数のタンパク質が作られたり、いったん作られたタンパク質も後で他の分子が付いたり、分解したりするため、遺伝子よりはるかに種類が多い。
プロテオミクスで、どんなタンパク質がどれくらい存在するかを列挙してみる。人間が、そのリストを眺めても、がんの人と、がんでない人を見分けたり、がんの種類を言い当てたりするのはほとんど不可能だ。可能だとしても途方もない時間がかかるだろう。そこで機械学習の出番となる。機械学習は、近年、著しい進展を見せるAIの核となる手法で、あらかじめサンプルデータをコンピュータに与え、正解と不正解を教えてデータを学習させ、本番では未知のデータを与えて答えを出させる。コンピュータはトレーニングの過程で、正解の特徴を学び、未知のデータに対しても対処できるようになる。顔認識や、機器の故障検知などでも同種の手法が使われている。
実験では、77人のがん患者、43人の健常者の方から採った血漿（血液から赤血球、白血球、血小板などを除いた成分）、胆汁、リンパ液からエクソソームを採取。サンプルの数は400以上に及んだ。各サンプルのプロテオミクスにより、1人あたり1000種類ほどのタンパク質のデータがリストアップされた。「エクソソームに含まれるタンパク質について、これだけ多くのサンプルを扱っている論文は今までなかった」（星野氏）
400以上のサンプルから得られたデータは、その4分の1を本番用とし、4分の3のデータを機械学習のトレーニングのために使用した。星野氏らは、どれががん患者のサンプルで、どれがそうでないかを当然知っているから、正解と不正解を機械学習させることができるわけだ。
「こういったトレーニングを施したのち、残りの4分の1について、『これはどうですか？』と本番の処理をさせました。そうすると、〈実際にがんで、がんと答えた〉例が19例の中で18例。1例だけ、がんであるのに〈非がん〉＝がんではない、と分類されました。また〈実際には非がんで、非がんと答えた〉例が10例中9例で、1例だけ〈非がんであるのに、がん〉と分類されてしまった。
1例ずつ間違いが起こりましたが、かなり高い感度と特異度で、がんと非がんを分けられたと言えます」（星野氏）
今回のサンプルには、16種類のがんが含まれ、機械学習によりかなりの確かさでがんと非がんを区別でき、さらに5種のがんについては、その種類を正しく分類できたという。
新しいがんのマーカーが見つかる
今回の研究のポイントは二つあるという。
「一つは、エクソソームから得られたがんの種類を見分けるマーカーは、従来のがんのマーカーではなかったということです」（星野氏）
がんの兆候を示す腫瘍マーカーには、細胞増殖に関わるKRAS遺伝子、CEA（消化器がん、肺がん、乳がんなど）、PSA（前立腺がん）、CA125（卵巣がんなど）といったタンパク質が多数知られ、すでに利用されている。しかし、今回エクソソームから得られたのは、これまで知られていなかったタンパク質だった。
興味深いことに、一つのタンパク質が、一つのがんの種類に対応するのではなく、複数のタンパク質の組み合わせが、一つのがんに対応していたことがわかったのだという。一対一ではなく、多対一だったわけだ。こうした複数の組み合わせは「パネル」と呼ばれる。
宅配の小包にマスクだけでなく、アルコール消毒のウェットティッシュが入っていれば、飛沫感染だけでなく、接触感染もする感染症が社会に流行していることがわかるようなものかもしれない。他の商品の情報も得られれば、そのパネルから、病原体を特定することもできるだろう。
がんは全身を変化させる
もう一つのポイントは、「がんは体内にシステミック（全身）に変化を引き起こす」ことだと星野氏はいう。
がん細胞に由来する物質は、いわばがんの直接的な証拠である。しかし、今回の研究で、エクソソームから見つかったタンパク質のパネルは、必ずしもがん細胞に由来するものではなく、正常な細胞からも出ているものだということがわかった。つまり、がんが体内のどこかにあると、全身の細胞がその存在に反応するのだ。パンデミック後の社会の変化が宅配の小包の中身に反映するのと同じ理屈である。
それでは、がんか非がんか、そしてがんの種類と対応するのは、どんなタンパク質なのか。
「比較的多いのは、免疫グロブリン（抗体）です。体内にがんができると、免疫細胞が反応するのです。これ自体は以前から知られていました。しかし今回わかったのは、がんの種類ごとに反応の仕方がちがい、細胞から産生されるエクソソームもちがうということです」（星野氏）
われわれの体は、異物に対して、全身で、細やかな闘い方をしているということだろう。
「⾎液中のエクソソームを使ってがんを調べる試みは他にもあり、がん細胞由来のエクソソームを使おうとすることも多いようです。しかし、エクソソームは全身のあらゆる細胞から出ており、がん細胞由来のエクソソームだけを取り分けるのは⾄難の業です。私たちが突き止めたのは、わざわざがん細胞由来のエクソソームを使わなくても、すべての細胞由来のエクソソームの情報を元に、がんか非がんか、そしてがんの種類を見分けられるということです」
陸地から川を流れていく灯篭のように、臓器から血液の流れにのってエクソソームはさまざまなメッセージを運ぶという。星野歩子氏提供（Medical Illustration & Design Services (Dong-Su Jang) of Yonsei University College of Medicine）
エクソソームの「取れ高」を増やす
星野氏は、大学時代の同級生が骨肉腫にかかったのをきっかけにがん研究に目覚めた。同級生の見舞いのために通った病室で、骨肉腫にかかった子供たちと出会ったという。骨肉腫は幼い子に比較的多く見られるがんである。同級生は足を切断した後、退院して元気にしているが、病室の子供たちの多くが亡くなった。「小さな子が亡くなるがんがあることにショックを受けた」。
東京理科大学から東京大学大学院へ進み、さらに米コーネル大学で、小児がんを研究するデイビッド・ライデン教授の研究室へ留学した。2015年11月には、ライデン教授と共同で、がん細胞由来のエクソソームを調べることで、転移先を予測できるとする研究成果を、英科学誌Natureで発表した。エクソソームの表面にあるインテグリンと呼ばれるタンパク質を調べることで、あるパターンのインテグリンを持つエクソソームは肺に取り込まれ、また別のパターンのインテグリンを持つエクソソームは肝臓に取り込まれるといったことがわかったのだ。がん細胞は、将来の転移先にエクソソームを送り込んで、転移の準備をするのである。インテグリンは、小包に貼りつけられた「送り状」だったわけだ。
がんが原発巣にとどまっているだけなら手術で切除するか、抗がん剤や放射線で叩くことで治療が完了するケースは多い。しかし、がんは原発巣を離れ、他の臓器に転移する。がん患者の死亡原因の9割は転移によると言われるように、がんの本当の怖さは転移にあるのだ。転移の兆候や、転移先を知ることができれば、先手を打って治療ができる。星野氏らは、血液からがん細胞由来のエクソソームを採取する技術の開発に着手した。しかし前述の通り、全身から放出されるエクソソームの中から、がん細胞由来のエクソソームだけを取り出すことがなかなかできなかった。
ところが、今回の研究により、わざわざがん細胞由来のエクソソームを取り出さなくても、全身の細胞から放出されるエクソソームを取ってきて、そのタンパク質を網羅的に解析すればよいことがわかったのだ。さらに、エクソソームを取り出すのにも大きく役立つ成果が得られたという。
「血漿、胆汁、リンパ液から採取したエクソソームに共通して存在するタンパク質を探したところ、これまで知られていなかったタンパク質が13種類、そのうち2種類は、エクソソームの膜上にあることがわかりました。膜上にあれば、（そのタンパク質に結合する抗体を使って）エクソソームを引っぱり出せます。
エクソソームを取り出すマーカーとして利用できるのです」
新たなマーカーで、エクソソームの「取れ高」を増やせるかもしれないわけだ。
エクソソーム研究は、生命の機密情報をこじあける
今回の論文でエクソソームに含まれるタンパク質を網羅的に調べることで、がんか非がんか、そしてがんの種類を見分けることが示されたが、完璧に分けられたわけではない。今後は、その精度のさらなる向上を目指して研究を続ける予定だ。
とはいえ、コロナ禍の中、思い通りには研究を進められない。星野氏は、昨年（2019年）帰国し、東京大学で講師を務めた後、今年4月から東工大に赴任した。3月、研究室を立ち上げつつあったところに新型コロナウイルスの世界的流行がはじまり、政府の緊急事態宣言を受けて、大学への行き来も制限された。オンライン会議などで、共同研究者と連絡を取り合いつつ、少しずつ研究再開の準備を進める。
共同研究者の一人、東京大学医学部附属病院女性診療科・産科の橋本彩子氏は、今回の研究で主に患者サンプルのエクソソームを取り出す部分を担った。産婦人科医でもある橋本氏は、星野氏と同時期にコーネル大学に留学し、「歩子さんから研究の面白さを教えられた」という。
「エクソソームの研究を、妊娠高血圧や妊娠糖尿病などの妊娠合併症の治療につなげたい」（橋本氏）
胎盤の細胞も、やはりエクソソームを放出して、母体に物質を送りとどけている。小さな袋に隠された新たな生命からのメッセージを読み解けば、母と子を苦しめる病を防げるかもしれないわけだ。
東京大学薬学部の大学院生（修士課程1年）の杉浦圭氏は、今回の研究で、エクソソームを取り出すのに役立つマーカー探しの実験に取り組んだ。昨年、東大の学部4年のときに星野氏の講義を聴いたのをきっかけに実験に参加した。杉浦氏は将来、自閉症の研究にエクソソームを活かしたいという。
「自閉症の診断も治療法もまだ確立されていません。自閉症の仕組みを解明したい」（杉浦氏）
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このようにエクソソームは、がんに限らず、さまざまな領域で、新たな研究ツールとして期待されている。かつて「細胞のゴミ」と見なされ軽視されていたが、エクソソームはゴミどころか、実は生命の機密情報をたくさん詰め込んでいるのである。
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サイエンスＺＥＲＯ 「生命維持の要 エクソソーム」
すべての生きた細胞からはエクソソームが発生される。野菜からも。しかし、その野菜が農薬やホルモン剤などが使われていたなら、それが遺伝子組み換え作物だったら、どのようなエクソソームを出すであろうか?
「医食同源」まさに未来の野菜の使命はここにある。