ケトン食

WO2014153416
"Example 1 - A 100 kg male subject 

All procedures were done in accordance with the University of South Florida Institutional Review Board (IRB) guidelines. BHB salts and MCT oil were given to human subjects as a ketogenic food supplement and blood measurements of BHB and/or glucose were taken at predetermined time points. 

To determine the time course of ketosis, the subjects were orally given the test substances of a BHB salt solution (450 mL; 4%, approximately 18 g), an MCT oil (30 rnL, approximately 30 g), or a combination of the a BHB salt solution and an MCT oil. Blood concentrations of glucose and BHB were determined utilizing a commercially available giucose/ketone monitoring system (Precision Xtrablood glucose and ketone meter) at defined time points (0, 15, 30, 80, 120, 240 and 480 minutes following ingestion of the test substances). "

  100kgの男性被験体
【００６１】
  ユニバーシティ・オブ・サウス・フロリダ治験審査委員会（IRB）のガイドラインに従って、全ての手順を行った。BHB塩およびMCT油を、ケトン食サプリメントとしてヒト被験体に与え、BHBおよびグルコースの少なくともいずれかの血中測定を、所定の時点に行った。
【００６２】
  ケトーシスの経時変化を判断するために、被験体にはBHB塩溶液（450ml；4％、約18g）、MCT油（30ml、約30g）、或いはBHB塩溶液とMCT油の組合せが経口投与された。グルコースおよびBHBの血中濃度を、市販されているグルコース／ケトン体監視システム（Precision Xtra（登録商標）血中グルコースおよびケトン体計測器）を利用して、所定時点（被験物質の摂取0、15、30、60、120、240、480分後）に測定した。

"The data presented herein supports the use of a unique combination of beta hydroxybutyrate and medium chain triglycerides in order to generate a unique blood ketone profiie necessary for effectively entering therapeutic ketosis. There are at least two populations that would immediately benefit from this combination formulation. First, children with epilepsy benefit from ketosis as it has been shown to reduce seizures. Second, people that are looking to lose weight, suppress the appetite, and enhance physical performance benefit from ketosis to enhance their results. In both populations, adherence to a ketogenic, carbohydrate-restricted diet as a means of generating ketosis is limited by the difficulty of generating blood ketone levels that are sufficiently elevated and prolonged. Slow entry into ketosis leads to prolonged side effects such as physical distress and mood depression. Additionally, even slight deviations from the ketogenic diet cause pertubations in blood ketone levels, therby quickly kicking the subject out of therapeutic ketosis. The data presented herein show that the combination of BHB and MCT results in a more rapid induction of ketosis, with greater peak levels of blood ketones, and longer sustainment of ketosis, compared to either component alone, thereby overcoming the drawbacks of current approaches. "

本明細書に提示されるデータは、効果的に治療的ケトーシスになるために必要な特有の血中ケトン体プロファイルを産生するべく、ベータヒドロキシ酪酸と中鎖トリグリセリドの独自の組合せの使用をサポートする。この組合せ配合物から直ちに恩恵を受ける人々は少なくとも２種類いる。第１に、癲癇を発症する小児は、発作の低減が見られることから、ケトーシスからの恩恵を受ける。第２に、減量、食欲抑制、身体的機能の向上を試みる人達は、ケトーシスからの恩恵を受けて、その結果を増進させる。上記の両者では、ケトーシスの誘導手段としてのケトジェニック糖質制限ダイエットの順守は、十分に上昇し、継続される血中ケトン値の産生が困難であることから、限界がある。ケトーシスへのゆっくりとした移行は、身体的苦痛や気分の落ち込みなどの長期にわたる副作用に到る。また、ケトジェニックダイエットに少しだけ従わなかっただけでも、血中ケトン値の撹乱を引き起こすことから、被験体は急速に治療的ケトーシスでなくなる。本明細書に提示されるデータによれば、BHBおよびMCTの組合せにより、いずれかの成分を単独で用いる場合と比べて、より迅速にケトーシスが誘発され、血中ケトン体ピーク値はより高くなり、ケトーシスはより長く継続されることから、現用されている手法の欠点を解消することができる。

"As such, a composition of ketone precursors is disclosed which comprises at least one medium chain fatty acid, or an ester thereof such as a medium chain triglyceride, and a β~ hydroxybutyrate ketone source or precursor. There are numerous sources of ketones and ketogenic precursors. Noniimiting examples of the beta-hydroxybutyrate compound include beta-hydroxybutyrate salts such as sodium beta-hydroxybutyrate and arginine beta- hydroxybutyrate, potassium beta-hydroxybutyrate, calcium beta-hydroxybutyrate, magnesium beta-hydroxybutyrate, lithium beta-hydroxybutyrate, lysine beta- hydroxybutyrate, histidine beta-hydroxybutyrate, ornithine beta-hydroxybutyrate, creatine beta-hydroxybutyrate, agmatine beta-hydroxybutyrate, citrulline beta-hydroxybutyrate, beta-hydroxy butyraie sodium salt, beta-hydroxy butyraie potassium salt, beta-hydroxy butyraie calcium salt, beta-hydroxy butyraie magnesium salt, or a combination of salts. Nonlimiting examples of combinations of beta-hydroxybutyrate salts include sodium beta- hydroxybutyrate and arginine beta-hyd oxybutyrate, or beta-hydroxy butyrate sodium salt and beta-hydroxy butyrate potassium salt. Other β-hydroxybutyrate ketone sources include, without limiting the scope, 1 ,3-butanediol. ethyl acetoacetate, and ethyl beta- hydroxybutyrate. The compounds, are optionally administered between 2 grams and 50 grams, between 5 grams and 30 grams, or between 10 grams and 20 grams. For example, the ketone compounds are optionally administered at 2 grams, 4 grams, 5 grams, 6 grams, 7 grams, 8 grams, 9 grams, 10 grams, 11 grams, 12 grams, 13 grams, 14 grams, 15 grams, 17 grams, 19 grams, 20 grams, 22 grams, 24 grams, 26 grams, 28 grams, 30 grams, 32 grams, 34 grams, 36 grams, 38 grams, 40 grams, 42 grams, 44 grams, 46 grams, 48 grams, or 50 grams."

そのため、少なくとも１個の中鎖脂肪酸、または中鎖トリグリセリドなどの中鎖脂肪酸のエステル、およびβヒドロキシ酪酸ケトン体源または前駆物質を含むケトン体前駆物質組成物が開示される。ケトン体およびケトジェニック前駆物質の供給源は数多くある。βヒドロキシ酪酸化合物の非限定的な例として、ベータヒドロキシ酪酸塩、例えばベータヒドロキシ酪酸ナトリウム、ベータヒドロキシ酪酸アルギニン、ベータヒドロキシ酪酸カリウム、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム、ベータヒドロキシ酪酸リチウム、ベータヒドロキシ酪酸リシン、ベータヒドロキシ酪酸ヒスチジン、ベータヒドロキシ酪酸オルニチン、ベータヒドロキシ酪酸クレアチン、ベータヒドロキシ酪酸アグマチン、ベータヒドロキシ酪酸シトルリン、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カリウム塩、ベータヒドロキシ酪酸カルシウム塩、ベータヒドロキシ酪酸マグネシウム塩、または塩の組合せがある。ベータヒドロキシ酪酸塩の非限定的な組合せの例には、ベータヒドロキシ酪酸ナトリウムおよびベータヒドロキシ酪酸アルギニン、またはベータヒドロキシ酪酸ナトリウム塩とベータヒドロキシ酪酸カリウム塩がある。その他のベータヒドロキシ酪酸ケトン体源には、1,3ブタンジオール、エチルアセトアセテート、およびエチルベータヒドロキシ酪酸があるが、それらは範囲を限定するものではない。化合物は、2グラムから50グラム、5グラムから30グラム、または10グラムから20グラムが任意で投与される。例えばケトン化合物は、2グラム、4グラム、5グラム、6グラム、7グラム、8グラム、9グラム、10グラム、11グラム、12グラム、13グラム、14グラム、15グラム、17グラム、19グラム、20グラム、22グラム、24グラム、26グラム、28グラム、30グラム、32グラム、34グラム、36グラム、38グラム、40グラム、42グラム、46グラム、48グラム、50グラムが任意に投与される。

US2018214410(JP)
"[0005] As a result of diligent research, the inventors conjectured that high fat diet, especially available carbohydrate restricted high fat diet (e.g., so-called “ketogenic diet”), can be one of the therapeutic methods for terminal cancer patients, and examined the usefulness of high fat diet represented by ketogenic diet for Japanese terminal lung cancer patients to discover that a composition or a combination thereof for treating cancer, comprising high fat diet, such as available carbohydrate restricted high fat diet, or preferably a combination of fat at 120 g or greater and/or carbohydrate restricted to 30 g or less per day and/or daily caloric intake of 20 kcal/kg body weight or greater and/or medium chain fatty acid oil (MCT oil) and the like unexpectedly treats cancer and improves quality of life significantly, thereby achieved the present invention. 

本発明者は、鋭意検討した結果、高脂肪食、特に糖質制限高脂肪食（例えばいわゆる「ケトン食」）が末期癌患者に対する治療方法の一つとなり得ることに想定し、日本人の末期肺癌患者に対するケトン食に代表される高脂肪食の有用性を検討し、高脂肪食、例えば糖質制限高脂肪食を含む、がんを処置するための組成物またはその組合せにより、好ましくは、脂肪を１２０ｇ以上とし、および／または炭水化物を１日３０ｇ以下に制限し、および／または一日摂取カロリーを２０ｋｃａｌ／ｋｇ体重以上とし、および／または中鎖脂肪酸油（ＭＣＴオイル）等を組み合わせることで、予想外に顕著にがんを処置しＱＯＬを改善することを見出し本発明を完成させた。

[0006] As one non-limiting test example, the utility of ketogenic formula on cancer was evaluated with a colon-26 cell transplanted cancer bearing mouse model using to confirm the effect of high fiber diet (e.g., available carbohydrate restricted high fat diet). The tumor weight on day 21 after colon-26 cell transplantation was measured, and the result shows a statistically significant decrease in the tumor weight of the ketogenic formula group relative to the control group (pblood ketone body concentration in the ketogenic formula group was significantly higher relative to that of the control group. Furthermore, it was found that the blood inflammatory cytokine (IL-6) concentration was significantly suppressed in the ketogenic formula group relative to the control group. The above results have elucidated that a ketogenic formula effectively increases the blood ketone body concentration, suppresses inflammatory cytokines, and reduces tumor without reducing total energy intake or carcass weight. "

  高脂肪食（例えば、糖質制限高脂肪食）の効果の確認として、限定するものではないが、１つの試験例として、マウスを用いたColon26細胞移植担癌モデルを用いて、癌に対するケトンフォーミュラの有用性について評価した。Colon26細胞移植後21日目の腫瘍重量を測定したところ、ケトンフォーミュラ群の腫瘍重量は対照群に対して統計学的に有意に減少した（p<0.01）。また、体重から腫瘍重量を除いた除腫瘍体重に関しては、ケトンフォーミュラ群の除腫瘍体重は対照群に対して統計学的に有意に高かった。また、動物にケトン食（糖質制限高脂肪食）を与えた場合には摂取エネルギー量が減少することが、一般的に知られているが、ケトンフォーミュラ群は対照群と比べて総摂取熱量に差はなく、摂取エネルギー量が維持された。血中ケトン体濃度は、ケトンフォーミュラ群の血中ケトン体濃度は、対照群に対しては有意に高かった。さらに、血中の炎症性サイトカイン（IL-6）濃度が、対照群に比べてケトンフォーミュラ群で有意に抑制されることが明らかになった。以上のことから、ケトンフォーミュラは、血中のケトン体濃度を有効的に上昇させ、炎症性サイトカインを抑制させ、さらに総摂取エネルギーや除腫瘍体重を減らすことなく腫瘍を縮小させることが判明した。

WO2014093901
"Early diagnosis of GLUT1 deficiency is critical because it allows for treatment with a ketogenic diet, a severely restricted diet consisting of 70-90% fat and very low carbohydrate diet that mimics the metabolic state of fasting. Ketogenic diets generate ketone bodies as an alternative energy source for the brain and can thereby reduce the frequency of seizures and dystonic movements. <6,7>Because ketone bodies are not affected by the GLUT1 defect (ketone bodies use another transporter to enter the central nervous system), they can supply an alternative source of fuel to the brain, effectively correcting the brain energy metabolism deficiency. <7>However, ketogenic diets are difficult to comply with long-term because of certain adverse side effects the extreme dietary choices require. Side effects of ketogenic diets include constipation, low-grade acidosis, hypoglycemia, hyperlipidemia and hypercholesterolemia. Long-term ketogenic diets may cause retarded growth, bone fractures, and kidney stones. <8> 

ＧＬＵＴ１欠乏の早期診断は、それが、絶食時の代謝状態を模倣する、７０〜９０％の脂肪および非常に低い炭水化物食から成る、厳しく制限された食事である、ケトン食療法を伴う治療を可能にするため、重要である。ケトン食療法は、脳のための代替的なエネルギー源としてケトン体を生成し、それによって、発作およびジストニー運動の頻度を低減することができる。６、７      ケトン体は、ＧＬＵＴ１不全によって影響されないため（ケトン体は、別のトランスポータを使用して、中枢神経系に進入する）、それらは、脳への代替的な燃料源を供給することができ、効果的に脳エネルギー代謝欠乏を矯正する。７しかしながら、ケトン食療法は、ある有害な副作用により、極端な食事選択を必要とするため、長期に適合することが困難である。ケトン食療法の副作用としては、便秘、軽度アシドーシス、低血糖症、高脂血症、および高コレステロール血症が挙げられる。長期ケトン食療法は、発育遅延、骨折、および腎臓結石を引き起こし得る。

Accordingly, there remains a need in the art for treating GLUT1 deficiencies and similar defects in brain energy metabolism. "

  したがって、当該技術分野において、ＧＬＵＴ１欠乏および脳エネルギー代謝における類似の不全を治療するための必要性が依然として存在する。

WO2007115282
"The ability of ketone bodies to supplement glucose in the brain has been used to treat conditions of low glucose availability to the brain. GLUTl is a constitutive glucose transporter that transports glucose into the central nervous system (CNS). The high glucose requirement of the brain requires that two functional copies of the GLUTl gene be present. If one copy of GLUTl is non-functional this results in GLUTl deficiency syndrome. The resulting low glucose levels during development lead to infant seizures, delayed development and microcephaly. Partial relief of these symptoms can be achieved by increasing serum ketone levels by administration of a ketogenic diet. Thus, if glucose uptake or use is limited, ketone bodies may serve to supplement energy requirements. "

 脳内でグルコースを補うケトン体の能力は、脳へのグルコースの利用可能性が低い状態の治療に利用されてきた。ＧＬＵＴ１は、グルコースを中枢神経系（ＣＮＳ）に輸送する構成的なグルコース輸送体である。グルコースが脳において高濃度であることの必要条件は、ＧＬＵＴ１遺伝子の２つの機能的なコピーが存在することである。１つのＧＬＵＴ１のコピーが機能的ではない場合、ＧＬＵＴ１欠乏症候群が発症する。発達中に生じた低いグルコースレベルにより、乳児性の発作、発育の遅れ、および、小頭症が生じる。これらの症状を部分的に軽減することは、ケトン食療法を施して血清ケトンレベルを増加させることによって達成できる。従って、グルコースの摂取または利用が限定される場合、ケトン体は、エネルギー必要量を補うのに役立つ可能性がある。