COVID-19解明の鍵はACE2 (アンジオテンシン変換酵素2)！

  風邪は万病の因と言うが、大型風邪である新型コロナウィルス感染症(COVID-19)では、ありとあらゆる症状が患者にみられる（資料１）。

COVID-19は肺炎や呼吸不全、多臓器不全を起こす。他に微小血栓や、心臓疾患、若者の脳卒中、さらには「コロナのつま先」と呼ばれる謎の炎症反応や川崎病に似た子どもの全身の発疹など、新型コロナウイルスに感染した人の珍しい症状が報告されるようになっている。一部の患者では免疫系が異常をきたし、大量のサイトカインが放出される「サイトカインストーム」が起こり、大規模な炎症で血管を傷つけ、肺胞に体液が浸み込んで呼吸不全を引き起こす。さらに脳炎やギラン・バレー症候群などの神経症状もみられる。

こういった多様な症状を起こす原因については、よく分かっていなかったが、ACE2(アンジオテンシン変換酵素2)という細胞膜上の酵素タンパク質がかかわっている可能性が浮かびあがってきた。

 

　コロナウィルスはエンベロップと呼ばれる脂質二重膜に包まれているが、その表面には多数のスパイクタンパク質 (S)が機雷の触角のように突き出している。Sタンパク質は先端部分がS1サブユニットで、軸部分がS2サブユニットである。S1には受容体結合部位があり、ホスト細胞の受容体(ACE2)と結合する（図１）。

 

(図１：日本医師会COVID-19有識者会議HPより引用転載）

 

ACE2はアンジオテンシンIIを変換する膜酵素である。これは身体のあらゆる臓器や器官の細胞膜に存在する。アンジオテンシンIIは血圧を調整する血液中のペプチドであるが、ACE2はこのアンジオテンシンIIを分解して血中濃度を下げて血圧を調節するだけでなく、なんらかの重要な生理機能を有するアンジオテンシン（1-7)を産生している。ACE2は酵素機能だけでなく、細胞膜と通過する物質輸送の際にもレセプターとなって働く。その結果、コロナウイルスが細胞膜に取り囲まれて細胞内に入る （図１）。なおTMPRSS2という細胞膜上の蛋白分解酵素もウィルスの取り込みに関係している。これはスパイク蛋白を切断して活性化して取り込みを促進する。

ACE2のノックアウト動物では、加齢が促進され、心機能の低下、心肥大、心不全がおこる。ようするにCOVID-19でみられる症状とよく似た現象が起こる。SARS-CoV-2はACE2に結合することにより、その機能を阻害するので、ノックアウト処理と同様に生理的機能不全が起こるようである。それが急激におこるので、ますます免疫力が低下しウィルスの勢いが増し重症化する。

老化に伴って身体のACE2の数は減っていく。老人が新型コロナウイルスに感染すると、ただでさえ少なくなったACE2が、ウィルスでブロックされ生理不全が急速に進む。若者より老齢者がCOVId-19で重症化しやすい理由の一つと考えられる。

追記１： アレルギーの人は免疫物質がACE2の発現を抑え、SARS-CoV-2に感染しにくいらしい（2020/06/04京都新聞夕刊６面）。この記事は上記の内容と矛盾するように思えるが、カナダのブリティッシュコロンビア大学のStepehらは、次のようにLancet論文で述べている。「ACE2のダウンレギュレーションは、ウイルス受容体が低下するため、SARS-CoV-2感染のリスクを低減する可能性があるが、アンジオテンシンIIのシグナル伝達の不均衡のために、ACE2欠乏症は急性肺損傷を増長する可能性がある」

Stephen Milne et al., (2020) SARS-CoV-2 receptor ACE2 gene expression and RAAS inhibitors. Lancet VOL 8, ISSUE 6, E50-E51. (DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30224-1)

 

追記２：最近、アンジオテンシンIIは強い昇圧作用を持つだけでなく、アンジオテンシン受容体（AT1)に結合して、炎症性サイトカイン様の機能を持つことがわかった。sars-cov-2感染が広がるとACE2の発現が低下し、アンジオテンシンIIが増大しこれが引き金となって炎症反応が過剰に進むようになる。

宮坂昌之　『新型コロナ７つの謎』講談社　ブルーバックス156 (2020)

 

参考資料と著書

資料１）National Geographic NEWS (2020.05.26)『新型コロナ患者の「奇妙な症状」、各専門医が解説　心筋炎、大量の血栓、発疹、脳疾患、川崎病のような症状ほか』https://natgeo.nikkeibp.co.jp/atcl/news/20/052400312/?n_cid=nbpnng_mled_html&xadid=10005

文献１）日野中浩一、丸之内徹郎、『アンジオテンシン変換酵素2』日薬理誌、147、120-121 (2016)

文献 2) Li Xiao, Hiroshi Sakagami  and Nobuhiko Miwa  (2020)『ACE2: The Key Molecule for Understanding the Pathophysiology of Severe and Critical Conditions of COVID-19: Demon or Angel?』Virues 12, 491.

文献3) NHKスペシャル取材班　『たたかう免疫』講談社 2021