219)五環系トリテルペノイドの抗がん作用

図：白花蛇舌草や夏枯草などに含まれるウルソール酸やオレアノール酸などの五環系トリテルペノイドは、上皮成長因子受容体（EGFR）や分裂促進因子活性化蛋白キナーゼ（MAPK）の活性化（リン酸化）を阻害して、がん細胞の増殖阻害や、アポトーシス抵抗性や血管新生の抑制など様々な抗がん作用を示す。

219)五環系トリテルペノイドの抗がん作用

トリテルペノイドとは、５個の炭素からなるイソプレン単位が６個結合して30個の炭素原子からなる脂質性の化合物群を指しています。鮫肝油成分のスクワレンやスクワランは鎖状のトリテルペンですが、多くは４環あるいは５環の環状構造をつくっており、ステロイドやサポニンなど植物成分として珍しいものではありません。５環性のトリテルペンには、抗エイズウイルス作用や抗腫瘍効果があることで注目されています。
五環系トリペルペノイドの中で、特に抗腫瘍効果が注目されているのが、ウルソール酸（Ursolic acid）、オレアノール酸（Oleanolic acid）、マスリン酸（maslinic acid）、ベツリン酸（betulinic acid）などです。これらは、様々ながん細胞を使った実験で、がん細胞のアポトーシス誘導、血管新生阻害作用、毒物による障害から肝細胞を保護する作用などが報告されています。
中国伝統医学で多くのがんの治療に使用されている白花蛇舌草（ビャッカジャゼツソウ）の抗腫瘍成分としてもウルソール酸やオレアノール酸が重視されています。
ベツリン酸は、白樺（シラカバ）の木の皮（樹皮）に多く含まれていて、betulic acidの名前は白樺の学名のBetula platyphyllaに由来します。白樺に寄生するチャーガ（カバノアナタケ）にも多く含まれています。
この他にも、生薬としては夏枯草（シソ科ウツボグサの花穂）、大棗（クロウメモドキ科ナツメの果実）、女貞子（モクセイ科トウネズミモチの果実）、連翹（モクセイ科レンギョウの果実）、枇杷葉（バラ科ビワの葉）、柿蔕（柿のヘタ）などにも、五環系トリテルペノイドが多く含まれます。したがって、このような生薬を多く加えると、抗がん作用を高めることができます。（206話参照）
ウルソール酸の抗腫瘍作用のメカニズムとして、上皮成長因子受容体（EGFR）やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）などの増殖関連蛋白のリン酸化を阻害して、増殖シグナル伝達を抑制する作用が報告されています。
ウルソール酸による大腸がん細胞のアポトーシスがシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の発現亢進で阻害されることが報告されています。以下のような論文があります。

HT-29 colorectal cancer cells undergoing apoptosis overexpress COX-2 to delay ursolic acid-induced cell death.（アポトーシスを起こしている大腸がん培養細胞株HT-29はCOX-2を過剰発現してウルソール酸誘導性細胞死を抑制している）Biochemie 2011 Jan 18. [Epub ahead of print]
（要旨）大腸がんは抗がん剤治療に抵抗性のことが多い。シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）は大腸発がんの過程や、抗がん剤抵抗性において重要な役割を果たしている。この研究では、ウルソール酸によって誘導されるヒト大腸がん細胞HT-29のアポトーシスに対するCOX-2の作用について検討した。
ウルソール酸でアポトーシスを誘導されているHT-29 細胞では、p38MAPキナーゼの活性化を介してCOX-2の発現が亢進していた。 p38MAPキナーゼの活性阻害剤あるいはCOX-2発現を阻害するsiRNA（small interfering RNA）によって、アポトーシスは促進された。つまり、COX-2発現がウルソール酸誘導性のアポトーシスを阻害することが示された。ウルソール酸によってアポトーシスを誘導された大腸がん細胞は、細胞死に抵抗するためにCOX-2の発現を増やしている。しかし、このアポトーシス抵抗性はプロスタグランジンE2の産生とは無関係であった、（COX-2阻害剤のNS-398はウルソール酸誘導性アポトーシスには影響しなかった。）

COX-2はプロスタグランジンE2の産生を増やして、炎症や発がんを促進することが報告されていますが、プロスタグランジンE2産生とは無関係に、発がん促進や抗がん剤抵抗性に関与することも報告さてています。
この論文は、ウルソール酸の抗がん作用に対して、celecoxib（セレブレックスやセレコックス）のようなCOX-2選択的阻害剤では効果はないが、COX-2の発現（COX-2のmRNAや蛋白の量）を阻害すると、アポトーシスが促進される可能性を示唆しています。

抗炎症作用を有する生薬の中には、COX-2の発現を抑制する効果が報告されているものもあります。例えば、丹参（タンジン）に含まれるsalvianolic acid Bはシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の発現を抑制する効果があることが報告されています。（第200話参照）
黄連（オウレン）に含まれるベルベリンが、p38MAPKのリン酸化を抑制してCOX-2の発現を抑制することが報告されています（Am J Physiol Endocrinol Metab. 296:E955-64,2009）
以上のような報告から、五環系トリテルペノイドを多く含む白花蛇舌草などの抗がん生薬に、p38MAPK活性やCOX-2発現を抑制する生薬（丹参、黄連など）を組み合わせると抗腫瘍効果が高まる可能性があります。