435)アマゾンの秘薬コパイバ（Copaiba）とβ-カリオフィレン

図：アマゾン川流域ではコパイバと呼ばれるCopaifera属の木に傷をつけて流れ出る樹液が、古くから病気の治療に利用されている。この天然の樹液には精油と樹脂が含まれ、精油の主成分はセスキテルペンのβ-カリオフィレンである。β-カリオフィレンはカンナビノイド受容体タイプ２（CB2）の選択的アゴニストであり、抗炎症作用や鎮痛作用や抗がん作用が知られている。コパイバ・オイルに含まれるその他の精油成分なども抗菌作用や創傷治癒を促進する作用などがある。コパイバ・オイルもβ-カリオフィレンも安全性は高く、米国食品医薬品局（FDA）は食品添加物として認可しており、経口摂取ができる。コパイバ・オイルは市販されており、β-カリオフィレンも食品添加物として入手できる。安全性の高い天然成分によるCB2受容体を介した抗炎症や鎮痛の治療に利用できる。

435)アマゾンの秘薬コパイバ（Copaiba）とβ-カリオフィレン

【植物由来の精油には殺菌作用がある】
精油（せいゆ）は英語ではエッセンシャル・オイル（essential oil）と言います。精油は植物が産出する揮発性の油状物質で、各植物や部位によって特有の配合成分を有し、特有の香りと機能を持ちます。
精油は植物の花、葉、果皮、樹皮、根、種子などから抽出され、その芳香から食品産業などで香料として利用されています。香料以外にも、芳香剤、入浴剤、石鹸、化粧品、育毛剤、口腔内消毒剤などの生活雑貨品や医薬部外品としても用いられています。
精油には植物にとって様々な作用がありますが、その一つが昆虫や細菌などの害を防ぐ作用です。
1930年ごろソ連のレニングラード大学のボリス・トーキンが、植物を傷つけるとその周囲にいる細菌などが死ぬ現象を発見し、植物が周囲に何らかの揮発性物質を放出したためと考えて、この揮発性物質をフィトンチッド（Phytoncide）と命名しました。「Phyto」は「植物」を意味し、「cide」は「殺す」を意味し、「植物由来の殺菌成分」という意味です。
植物の精油に含まれるテルペノイドなどには殺菌力を持つ成分が数多く含まれており、これらの物質がフィトンチッドの本体と考えられています。
例えば、防虫薬として昔から利用されている樟脳（しょうのう）はクスノキの精油の二環性モノテルペンケトンです。

【精油にはテルペン類の成分が多く含まれる】
精油は水に溶けにくく油に良く溶けます。通常の油は揮発性がありませんが、精油は揮発性がある点が油と異なります。揮発性があるのは分子が小さいからです。
テルペン（terpen）は
植物体内でメバロン酸経路により生合成され、イソプレン骨格（C5H8）がいくつか結合してできた化合物の総称です。植物や昆虫や菌類などによって作り出される天然成分で、もともとは精油から見つかった一群の炭素10個の化合物（モノテルペン）に与えられた名称であるため、炭素10個を基準として体系化されています。
すなわち、モノテルペンはイソプレンが２個結合して炭素が10個（C10H16）、ジテルペンはイソプレンが４個結合し炭素が20個、セスキテルペンはイソプレンが３個結合したもので炭素が15個です。「モノ（mono-）」は「１個」、「ジ（di-）」は２個で、「セスキ（sesqui-）」は1.5個の意味です。

テルペン類のうち、カルボニル基やヒドロキシ基などの官能基を持つ誘導体はテルペノイド（terpenoid）と呼ばれます。
炭素10個で構成しているモノテルペン類と、炭素15個で構成されるセスキテルペン類は揮発性が高く、空気中を漂いにおいを作り出しています。
炭素数が20のジテルペン以上になると分子量が大きくなるため揮発しにくくなります。
つまり、精油成分にはモノテルペン類（炭素10個）とセスキテルペン類（炭素15個）が多く含まれます。炭素数が20のジテルペン以上になると分子量が大きくなるため揮発しにくくなるので精油に含まれなくなります。
漢方薬は複数の生薬（薬草などの天然の薬物）を熱水で抽出した煎じ液（煎じ薬）を服用します。煎じた抽出エキスを、インスタントコーヒーを作るのと同じ方法（スプレードライ法）で乾燥粉末にしたエキス製剤も使用されています。
エキス製剤の効果は煎じ薬に比べてかなり劣ります。その最大の理由は、スプレードライ法で乾燥粉末にする過程で、水と一緒に精油がほとんど蒸発して無くなってしまうからです。
生薬や薬草やハーブの薬効はそれらに含まれる多くの成分の相乗効果によって成り立ちます。精油に含まれる揮発性のテルペノイドとその他の非揮発性の成分（アルカロイドやフラボノイドなど）が相互作用することによって、天然薬の薬効は決まります。精油成分（モノテルペンやセスキテルペン）が消失すると漢方薬の薬効はかなり低下することになります。

【アマゾンの民間薬コパイバにはβカリオフィレンが多く含まれる】
精油成分には殺菌作用だけでなく、様々な薬効を有する成分が含まれています。
森林の中に入って、すがすがしい空気にひたる「森林浴」にはリラックス効果や免疫増強効果があることが報告されています。この森林浴の効果も樹木から発散される精油成分によるものと考えられています。
精油には多数の薬効成分が多く含まれています。アロマテラピーでは、このような薬効を有する芳香性の精油を利用しています。
樹木から得られる樹脂や精油は古くから病気の治療に用いられています。現在も用いられているものも多くあり、これらの天然成分が実際に薬効があることを証明しています。
コパイバ（Copaiba）はアロマテラピーでも使用される精油の一種です。アマゾン川流域に広く分布するマメ科の樹木のCopaifera属の木から採取される天然樹液です。コパイバはCopaifera officinalis （コパイババルサムノキ）などのCopaifera属の木に傷をつけて流れ出る樹液を集めます。この樹液はOleoresin（含油樹脂）と呼ばれ、樹木の樹脂（松やにのように樹木が分泌する不揮発性の固体または半固形体の物質）と精油（揮発性の油）が混じった液体です。
アマゾン川流域ではいまだ伝統的な治療師による薬草を使った民間療法が用いられています。このコパイバはアマゾンの原住民たちが古来より万能薬として外用や内服で利用してきました。現在でも民間薬として利用されています。
コパイバは外傷や火傷、皮膚疾患、様々な炎症性疾患、感染症（気管支炎、梅毒、淋病、リーシュマニア）、消化性潰瘍、がんなど多くの疾患の治療に利用されています。
コパイバ・オイルは米国食品医薬品局（FDA）が食品添加物としても認可しており、経口摂取して毒性が低い精油です。動物実験での致死量として体重１kg当たり数グラム程度のデータがあるので、成人が１日に体重１kg当たり数10mg程度はほとんど毒性がないと考えられます。（注意：原液の摂取は刺激が強いので、ジュースや油で薄めて服用します）
このコパイバ・オイルの主成分はセスキテルペンのβカリオフィレンです。βカリオフィレンが40～60%程度含まれているようです。
β-カリオフィレンにはカンナビノイド受容体CB2を活性化する作用によって抗炎症作用を示すことが明らかになっています。（434話参照）
コパイバの抗炎症作用や鎮痛作用は古くから多くの報告があります。最近の報告では、コパイバの抗炎症作用や鎮痛作用はβ-カリオフィレンによるカンナビノイド受容体CB2の選択的アゴニスト（作動薬）作用で説明されています。
選択的CB2受容体アゴニストによる治療効果が期待できる疾患として以下のような多くの疾患が報告されています。（Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012 Dec 5; 367(1607): 3353–3363.の表１より）

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・手術後疼痛（acute or post-operative pain）
・慢性炎症性疼痛（persistent inflammatory pain）
・神経障害性疼痛（neuropathic pain）
・骨転移を含むがん性疼痛（cancer pain including bone cancer pain）
・掻痒症（pruritus）
・パーキンソン病（Parkinson's disease）
・ハンチントン病（Huntington's disease）
・筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）
・多発性硬化症（multiple sclerosis）
・自己免疫性ぶどう膜炎（autoimmune uveitis）
・エイズ脳炎（HIV-1 brain infection）
・アルコール性神経障害（alcohol-induced neuroinflammation/neurodegeneration）
・不安関連障害（anxiety-related disorders）、
・双極障害や人格障害や注意欠陥・多動性障害や物質使用障害における衝動（impulsivity）
・コカイン依存（cocaine dependence）
・外傷性脳障害（traumatic brain injury
・脳卒中（stroke）
・動脈硬化症（atherosclerosis）
・全身性硬化症（systemic sclerosis）
・炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）
・アルコール性肝疾患（alcoholic liver disease）などの慢性肝障害（chronic liver diseases）
・糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）
・骨粗しょう症（osteoporosis）
・咳（cough）
・がん（乳がん、前立腺がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肝臓がん、転移性骨腫瘍、悪性リンパ腫、白血病、神経膠腫など）

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以上のように、CB2アゴニストは多くの疾患に対して治療効果を示す可能性が報告されています。したがって、β-カリオフィレンを大量に含むコパイバが、アマゾンで「万能薬」や「秘薬」と表現されているのも、それほど誇張ではないかもしれません。
コパイバ・オイルは欧米や日本でも販売されているポピュラーな精油です。コパイバ・オイルはネット上で販売されています。
ただし、βカリオフィレンは食品添加物として純度85%以上のものがコパイバオイルより安価に入手できるので、病気の治療の目的ではβカリオフィレンそのものを利用するのも良いかもしれません。

【β-カリオフィレンは抗炎症と鎮痛作用がある】
前述のコパイバや大麻や黒こしょうなどの香辛料の精油に広く含まれるβ-カリオフィレンがカンナビノイド受容体タイプ２（CB2）の選択的アゴニストであることは前回（434話）解説しています。
β-カリオフィレンはnMのレベルでCB2受容体に結合してアゴニスト（作動薬）として作用します。
β-カリオフィレンは生体利用性が高く、直ぐに代謝されることはなく、経口摂取後の最高血中濃度到達時間（Tmax）は１時間以上と報告されています。天然の植物性ポリフェノール（フラボノイドなど）は生体利用性が極めて悪いのと対照的と言えます。
マウスを使った実験で、１日体重１kg当たり5mg以下の投与量で、β-カリオフィレンは強い抗炎症作用と鎮痛作用を示しました。この効果はCB2受容体を欠損させたマウスでは認められなかったので、β-カリオフィレンの抗炎症と鎮痛作用はCB2を介することが証明されています。
β-カリオフィレンがCB2を介する機序で、炎症性サイトカインの産生を抑制する作用や、神経障害性疼痛を緩和することが報告されています。
そのため、このFDAが認可している食品添加物（β-カリオフィレン）がカンナビノイド受容体CB2の活性化による薬効が注目されています。
オピオイド系鎮痛薬で軽減できない強い痛みに対して、オピオイド系鎮痛薬に、精神作用のないCB2アゴニスト（作動薬）を併用すると、オピオイドの鎮痛作用を増強し、さらにオピオイドの副作用を軽減できることが報告されています。

【β-カリオフィレンは抗炎症作用と鎮痛作用と抗不安・抗うつ作用がある】
疼痛は様々な原因で発生します。
怪我などで炎症が起こると痛みを起こす物質が発生し、この物質が末梢神経にある「侵害受容器」という部分を刺激することで痛みを感じます。この炎症性により発生する疼痛は「侵害受容性疼痛」と呼ばれています。身の危険を察知するための痛みでもあります。
何らかの原因により神経が障害され、それによって起こる痛みを「神経障害性疼痛」といいます。
帯状疱疹が治った後の痛み、坐骨神経痛や多発性硬化症や脊髄損傷による痛み、糖尿病神経障害による痛み・しびれなどがあります。疾患としての痛みです。
さらに、不安やストレスなど、心理・社会的な要因で起こる痛み（心因性疼痛）もあります。神経障害性疼痛などで慢性的に強い痛みが続くと、不眠や不安や抑うつ状態になり、心因的要因も重なってますます症状が重くなるという悪循環に陥ることもあります（下図）。

図：疼痛は様々な原因で生ずる。外傷や火傷や炎症などによって末梢神経の侵害受容体が刺激されて生じる「侵害受容性疼痛」、坐骨神経痛や多発性硬化症や脊髄損傷による痛みや糖尿病神経障害による痛み・しびれなど、神経が圧迫や損傷などによって生じる「神経障害性疼痛」、不安やストレスなど心理・社会的な要因で起こる心因性疼痛に大別される。長引く痛みでは、これら複数の原因が関与していることが多い。

 

βカリオフィレンにカンナビノイド受容体タイプ２（CB2）の活性化を介する機序で抗炎症作用や鎮痛作用を示すことは前回の434話で解説しています。

つまり、マウスやラットを用いた炎症性疼痛および神経障害性疼痛の実験モデルで、β-カリオフィレンはCB2のアゴニストとして作用して、疼痛を軽減する効果が示されています。

さらに、抗不安作用が抗うつ作用も報告されています。以下のような報告があります。要旨の日本語訳の（）内は説明のために付け加えています。

 

β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice.（CB2受容体アゴニストのβ-カリオフィレンはマウスにおける不安や抑うつに関連する多くの行動変化を引き起こす）Physiol Behav. 135:119-24. 2014年

 

【要旨】

カンナビノイド受容体受容体タイプ２（CB2）が不安や抑うつ症状と関連していることが多くの研究で示されているが、動物実験のモデルでの系統的な検討は少ない。

本研究では、マウスを用いた実験モデルで、CB2受容体の選択的アゴニストであるβカリオフィレンの抗不安作用と抗うつ作用を検討した。

マウスにβカリオフィレンを１日50mg/kgの用量で投与し、不安に関しては高架式十字迷路テスト（Elevated plus maze）、オープン・フィールド（Open field）、ビー玉埋めテスト（marble burying tes）で検討した。抑うつに対する作用は、novelty suppressed feeding（NSF）テスト、尾懸垂試験 （Tail suspension test）、強制水泳テスト（forced swim tests）で検討した。

高架式十字迷路テスト（マウスが壁際を好むという性質を利用して、壁の無い道を恐れずに探索するか観察する。不安があると壁のある道ばかり行き来する。壁の無い道に侵入した回数と滞在時間の変化を指標とする）では、全ての指標においてβカリオフィレンは不安を軽減した。

オープン・フィールド・テスト（マウスにとって新奇で広く明るい環境であるオープンフィールドの中にマウスを入れ、新奇環境における自発的活動性や不安様行動などを評価するテスト）では、β-カリオフィレンは運動活動性に変化を及ばさないで、中央区画滞在時間を顕著に延長した。

ビー玉埋めテスト（ネズミが飼育ケージに入れた多数のビー玉を床敷きで埋めて隠そうとする行動を観察するテストで、強迫性障害のモデル。ビー玉に対する不安を反映。）では、埋めるビー玉の数や、ビー玉を埋めるために費やす時間を減少させ、強迫性障害を軽減する効果が認められた。

さらに、尾懸垂試験（マウスを逆さ釣りにすると初めは暴れるが、次第にあきらめて無動となる。この状態を「絶望状態」と呼び、10分間中の無動であった時間を計測する）と強制水泳テスト（水を張った容器にネズミを入れ呼吸及び浮くために必要な動作以外は動かないでいる無動時間を測定する）では、β-カリオフィレンの投与は無動時間を短縮した。（無動時間の短縮は絶望状態にさせないことを意味するので、抗うつ作用の指標になる）

NSF試験（絶食させたマウスを見慣れない場所に連れて行き、そこにある餌を食べるまでの時間を測定。時間が長いほど不安やうつ状態が大きいと考えられる）では、摂食までの時間を短縮した。

最も重要な点は、CB2受容体のアンタゴニスト（阻害剤）のAM630を前投与すると、βカリオフィレンの不安軽減と抑うつ軽減の効果（抗不安作用と抗うつ作用）は完全に消失したことである。

以上の結果は、不安障害や抑うつ症状の治療にカンナビノイド受容体タイプ２（CB2）が重要なターゲットになることを示し、天然のβ-カリオフィレンがこれらの気分障害の症状の改善に効果が期待できることを示している。

 

このマウスの実験では体重１kg当たり50mgのβカリオフィレンを投与しています。

人間の場合はマウスの服用量のの５分の１から７分の１で効果が期待できます（根拠は293話）。したがって、人間での投与量は体重１kg当たり10mg程度が目安になります。

以上のように、CB2の選択的アゴニスト（作動薬）は炎症性疼痛と神経障害性疼痛と心因性疼痛の全てに効くことが示唆されています。

カンナビノイド受容体のCB1は中枢神経系に多く発現しており、CB1の活性化は多様な精神作用を示します。

大麻に含まれるカンナビノイドで最も含量の多いテトラヒドロカンナビノール（THC）はCB1とCB2を活性化し、鎮痛や食欲増進や吐き気を軽減する作用や筋肉けいれんを緩和する作用などがあります。しかし、THCを多く摂取すると、不眠やめまいや運動失調や気分の高揚などの副作用が問題になります。

また、肝臓では、CB1が炎症や線維化の増悪に関与しています。（425話参照）

一方、CB2のアゴニスト（受容体に結合して作用を示す作動薬）は、炎症を抑制する抗炎症作用や鎮痛作用があります。

CB1とCB2のアゴニストの混合物である植物カンナビノイドの副作用（有害作用）の多くはCB1のアゴニストによることが明らかになっており、CB1に作用せずCB2に選択的なアゴニストは有用な薬物になることが示唆されています。

前述のように、CB2の活性化が有効な疾患として、様々な種類の疼痛、がん、神経系の炎症や変性による疾患、免疫異常、咳、炎症性疾患、心血管疾患、肝疾患、腎臓疾患、骨の異常、かゆみ（掻痒）などが報告されています。

CB2の選択的なアゴニストであるβ-カリオフィレンはこれらの多くの疾患の治療に役立つ可能性があります。

CB2受容体の活性化は炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎やクローン病など）やアルツマイマー病の治療にも有効です。以下のような報告があります。

 

β-Caryophyllene inhibits dextran sulfate sodium-induced colitis in mice through CB2 receptor activation and PPARγ pathway.（β-カリオフィレンはマウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウム (DSS) により誘発される腸炎の発生を、CB2受容体の活性化とPPARγ経路を介して阻害する）Am J Pathol. 178(3):1153-66. 2011年

【要旨】

カンナビノイド受容体タイプ２（CB2）の活性化はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPARγ）経路に作用することが報告されており、このCB2とPPARγの両方のアゴニストは腸炎を緩和することが報告されている。

最近、植物代謝産物のβ-カリオフィレン（β-caryophyllene）がカンナビノイド受容体CB2に結合して活性化することが明らかになっている。

本研究では、デキストラン硫酸ナトリウム (DSS)でマウスに腸炎を誘発する実験モデルを用いてβ-カリオフィレンの抗炎症作用を検討し、その作用機序としてCB2やPPARγとの関連を解析した。

β-カリオフィレンの経口投与は、DSS誘発腸炎の炎症活性を低下させ、肉眼的および組織学的なダメージの状態や、ミエロペルオキシダーゼやN-アセチルグルコサミニダーゼの活性、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、インターフェロン-γ、ケラチノサイト由来ケモカイン）のタンパク質およびmRNAのレベルを減少させた。

β-カリオフィレンの経口投与は、細胞外シグナル制御キナーゼ1/2、NF-κB、IκBキナーゼα/β、cAMP応答配列結合の活性を阻害し、カスパーゼ3とKi-67の発現を抑制した。

β-カリオフィレンはマウスの腸におけるIL-4のタンパク量とforkhead box P3 mRNA発現のレベルを亢進し、リポ多糖で刺激したマクロファージの培養の実験系において、炎症性サイトカイン（TNF-α、ケラチノサイト由来ケモカイン、マクロファージ炎症性タンパク質２）のレベルを減少させた。

このようなβ-カリオフィレンの抗炎症作用の発現は、CB2受容体アンタゴニストのAM630およびPPARγのアンタゴニストGW9662を投与することによって顕著に阻止された。

 

β-Caryophyllene ameliorates the Alzheimer-like phenotype in APP/PS1 Mice through CB2 receptor activation and the PPARγ pathway.（β-カリオフィレンはAPP/PS1マウスにおけるアルツハイマー病様の表現形をCB2受容体の活性化とPPARγ経路を介して軽減する）Pharmacology. 2014;94(1-2):1-12. 

 

アルツハイマー病は記憶や認知機能の低下を呈する進行性の神経変性疾患です。病理学的にはアミロイドβ蛋白からなる老人斑が神経細胞外に沈着し，シナプスの減少と神経細胞死を認めます。APP/PS1マウスというのは脳内にアミロイドβ蛋白が蓄積するように遺伝子改変したマウスです。つまり、アルツハイマー病を発症するマウスです。

カンナンビノイド受容体タイプ２（CR2）の活性化は神経系の炎症反応を抑制することによってアルツハイマー病の治療効果が報告されています。この効果にはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）経路の関与が指摘されており、CB2とPPARγの２つの受容体のアゴニストはアルツハイマー病の治療に役立つことが示唆されています。

そして植物に含まれるβ-カリオフィレンがCB2の選択的アゴニストであることが報告されています。

そこでアルツハイマー病のマウスの実験モデルであるAPP/PS1マウスを用いて、β-カリオフィレンの効果とその作用機序を検討しています。

実験の結果、β-カリオフィレンはAPP/PS1マウスにおける脳の海馬と大脳皮質におけるアミロイドβ蛋白の沈着を減少させ、認知機能の低下を抑制しました。

さらに、β-カリオフィレンはアストログリアの増殖（astrogliosis）とミクログリアの活性化を抑制し、大脳皮質におけるシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）のタンパク質量と炎症性サイトカインのTNF-αとIL-1βのmRNAレベルを低下させました。

CB2受容体のアンタゴニストであるAM630とPPARγのアンタゴニストのGW9662は、APP/PS1マウスにおけるβ-カリオフィレンのアルツハイマー病発症予防効果を顕著に阻害しました。

以上の結果から、著者らは、β-カリオフィレンの抗炎症作用と神経保護作用はカンナビノイド受容体タイプ２（CB2）の活性化とPPARγ経路を介しており、アルツハイマー病の治療薬として有望な物質である可能性を指摘しています。

 

多くの製薬会社がCB2の選択的アゴニストを医薬品として開発していますが、β-カリオフィレンは天然成分で食品に多く含まれ、特許がとれないので、あまり積極的な研究は行われていないようです。

しかし極めて安価で安全性も高いので、がんやその他の難病の代替医療で試してみる価値はあります。

私自身でこの２週間ほど、純度90%以上の試薬グレードや純度85%の食品添加物グレードのβ-カリオフィレンを毎日500から１g程度を摂取しています。

オリーブオイルやMCTオイルや亜麻仁油などに溶かしたり、野菜ジュースやスープに混ぜて服用していますが、飲みにくくはありません。

日頃の食事からも精油成分は多く摂取しています。

例えば、ウコンには5%程度の精油が含まれています。薄荷や紫蘇や桂皮（シナモン）など漢方薬に使われる生薬には１%から数％の精油が入っています。

がんの漢方治療では50～100g程度の生薬を煎じて服用しますが、数百mgくらいの精油成分を摂取していることになります。

つまり、β-カリオフィレンを数百mgを毎日摂取するのは問題ないと思われます。がんや神経疾患や疼痛性疾患で有効な治療がない場合、コパイバ・オイルやβ-カリオフィレンを１日500mgから１g程度摂取してCB２受容体を活性化する治療を試してみる価値はあると思います。

また、PPARγのアゴニストは糖尿病の薬として使用されています。CB2アゴニストのβカリオフィレンとPPARγのアゴニストの併用も炎症性疾患などの治療に使えるかもしれません。
慢性疼痛性疾患や炎症性疾患やがんなどで、治療法がないときにCB2を活性化する方法は試してみる価値はあると思います。 

 

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