232) 冬虫夏草のAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化作用

図：サナギタケに含まれるコルジセピンはAMP活性化プロテインキナーゼを活性化し、がん細胞の増殖を抑制する効果が報告されている。

232) 冬虫夏草のAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化作用

【冬虫夏草とサナギタケ】
冬虫夏草（トウチュウカソウ）という言葉は、日本では昆虫に寄生するキノコの総称として使われています。これらのキノコは虫草菌（コルジセプス、Cordyceps）属と呼ばれ、キノコ(胞子)が昆虫(主に麟翅目、鞘翅目の幼虫)に寄生して、その体内に菌糸の固まりである菌核を充満させ、時期が来ると昆虫の頭部や関節部から棒状の子実体(キノコの地上部)を伸ばします。冬は虫で夏になると草(子実体)になることから冬虫夏草と呼ばれています。
一方、中国における「冬虫夏草」とは一つの固有名詞のようなもので、コウモリガの幼虫に特定の菌（冬虫夏草菌：Cordyceps sinensis）が感染し、形成された子実体とその虫との複合体のことを指し、特定の地域（青海省やチベットなど海抜3000m以上の高山）で採取した物だけを限定して指す言葉です。この菌種は日本には生息していません。
冬虫夏草は、中国で古来から不老長寿や滋養強壮の秘薬として珍重されてきました。馬俊仁コーチが指導した馬軍団所属の陸上競技の選手が冬虫夏草エキスを摂取して好成績を残したとも言われており、体力や運動能力を高める効果が認められています。最近では、その貴重さゆえ乱獲によって激減し、絶滅の危機に瀕しています。収穫量は30年前の１割以下で、投機の対象にもなって、価格は30年前の1000倍以上に高騰し、１kg当たり500万円以上もするようになっています。
このような冬虫夏草（Cordyceps sinensis）の入手が困難になって状況で、中国をはじめ日本や韓国においてサナギタケ（Cordyceps militaris、コルジセプス・ミリタリス）が注目を集めてきました。サナギタケは中国では「蛹虫草」や「北冬虫夏草」や「北虫草」と呼ばれます。
サナギタケは、各種の蛾の蛹（さなぎ）または幼虫に寄生し、こん棒状や長楕円形のオレンジ色の子実体を１～10数本形成します（図）。中国、日本、カナダ、イタリアなど全世界に分布しています。
冬虫夏草の人工栽培が極めて困難であるため、20年くらい前から中国の研究者たちは、その代替品としてサナギタケに注目しました。
その最大の理由は、サナギタケの中には、抗腫瘍作用を示すコルジセピンをはじめ、血管拡張作用を有するとされるD-マンニトール、免疫賦活作用があるベータグルカン、活性酸素を消去する抗酸化物質などの生理活性成分が豊富に含まれているためです。特に、抗がん作用のあるコルジセピンは、サナギタケの方が冬虫夏草よりはるかに多量に含むことが明らかになっています。
サナギタケの人工栽培法が開発され、栽培したサナギタケを素材にした健康食品は中国や韓国や日本で販売されています。薬品としては、1997年に長春にある製薬会社が生産したサナギタケカプセルは、呼吸器系の新薬として中国政府より承認されています。
近年、中国では、サナギタケをがん治療の補助薬として利用する人が増えています。
中国では、高価な冬虫夏草の代用品としてサナギタケが使用されるようになってきました。中国ですでに承認・登録されている冬虫夏草を原料とする薬品・健康食品は、原料の高騰によって冬虫夏草の入手が難しくなってきたため、その中身がサナギタケで代用されるようになっているそうです。
（冬虫夏草とサナギタケに関しては208話を参照）

【コルジセピンとは】
培養細胞や動物を使った研究で、冬虫夏草（Cordyceps sinensis）やサナギタケ（Cordyceps militaris）の抗がん作用に関する研究は多く発表されています。人間に使って有効性を示唆する報告もあります。
マウスにがん細胞を移植する動物実験で、サナギタケの投与によって、がん細胞の増殖の抑制と延命効果を示す結果が報告されています。
冬虫夏草やサナギタケの抗がん作用のメカニズムに関しては、免疫増強作用、抗酸化作用、抗炎症作用、血管新生阻害作用、直接がん細胞の増殖を抑える作用などが報告されています。
抗がん作用の主成分がコルジセピン（Cordycepin）です。コルジセピンは冬虫夏草（Cordyceps sinensis）よりもサナギタケ（Cordyceps militaris）の方が多いことが報告されています。
コルジセピン（Cordycepin）は、1951年にK.G. Gunninghamがサナギタケから抽出に成功した物質で、多様な生理活性が報告されています。コルジセピンは3'-deoxyadenosineとも呼ばれ、ヌクレオシドの一つのアデノシンの3'位からヒドロキシル基（OH基）を失った構造を持ちます（図）。
アデノシン（Adenosine）はアデニンとリボースからなるヌクレオシドの一つで、DNAやRNAの塩基として遺伝情報のコードに用いられている他、ATPやADPの一部としてエネルギー輸送に関わったり、環状AMPとしてシグナル伝達に関わったりします。したがって、コルジセピンの薬効は、アデノシンやアデノシン-1-リン酸（AMP）などの生理作用との関連が推測されています。
様々な培養がん細胞を使った実験で、がん細胞の増殖に対するコルジセピンの抑制作用が報告されています。抗腫瘍効果の作用機序として、DNAやRNAの合成阻害作用や、アポトーシス誘導作用、転写因子のNF-kB活性の阻害、がん細胞の増殖シグナル伝達の阻害などが報告されています。がん細胞の転移を抑える効果も報告されています。
コルジセピンはアデノシン誘導体であるため、アデノシンA3受容体刺激によるがん細胞増殖抑制作用の可能性も報告されています。
アデノシン-1-リン酸（AMP）によって活性化されるAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）をコルジセピンが活性化することも報告されています。AMPKはがん細胞の増殖を抑える細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たしています。

【AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）とは】
糖尿病やメタボリック症候群でがんのリスクが高くなる理由の一つがインスリン抵抗性です。インスリンの効き目が悪くなって、高インスリン血症になることががんの発生や再発を促進します。
インスリン抵抗性を改善する因子として注目されているのがAMP活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase：AMPK）です。
AMPKは人から酵母まで真核細胞に高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼ（セリン／スレオニンリン酸化酵素）の一種で、代謝物感知タンパク質キナーゼファミリー（metabolite-sensing protein kinase family）のメンバーとして細胞内のエネルギーのセンサーとして重要な役割を担っています。
全ての真核生物は、細胞が活動するエネルギーとしてアデノシン三リン酸（Adenosine Triphosphate ：ATP）というヌクレオチドを利用しています。ATPは「生体のエネルギー通貨」と言われ、エネルギーを要する生物体の反応過程には必ず使用されています。
ATPがエネルギーとして使用されるとADP（Adenosine Diphosphate:アデノシン-2-リン酸）とAMP（Adenosine Monophosphate：アデノシン-1-リン酸）が増えます。
すなわち、ATP　→　ADP +　リン酸　→　AMP+２リン酸というふうに分解され、リン酸を放出する過程でエネルギーが産生されます。
AMPKはこのAMPで活性化されるタンパクリン酸化酵素で、低グルコース、低酸素、虚血、熱ショックのような細胞内 ATP 供給が枯渇する状況において、AMPの増加に反応して活性化されます。
AMPKは細胞内エネルギー（ATP）減少を感知して活性化し、異化の亢進（ATP産生の促進）と同化の抑制（ATP消費の抑制）を誘導し、ATPのレベルを回復させる効果があります。
すなわち、AMPKが活性化すると、糖や脂肪や蛋白質の合成は抑制され、一方、糖や脂肪や蛋白質の分解（異化）が亢進してATPが産生されます。したがって、この効果は運動と同じ効果になり、肥満や２型糖尿病の治療にも有効です。
AMPK は３つのサブユニットからなるヘテロ三量体として存在し、AMP が結合することでその複合体が活性化されます。AMP/ATP比の増加、細胞内pHおよび還元状態の変化、およびクレアチン/ホスホクレアチン比の増加がAMPKを活性化することが知られています。また、レプチンやアディポネクチンなどの肥満関連サイトカインにより活性化されることや、中枢神経系での摂食行動の制御への関与が明らかとなり、個体全体の代謝制御においても重要な役割を担うと考えられています。
さらに近年、AMPKががんの発生や増殖を抑制する効果や、がん治療の効果を高める効果が報告されています。

【AMPKの抗がん作用】
がんの危険因子であるメタボリック症候群ではAMPKの活性が低下しています。また、がん細胞でも活性が抑制されており、AMPKを活性化するとがん細胞の増殖を抑制できることが報告され、AMPKはがんの予防や治療のターゲットとして有望視されています。
AMPKの活性化ががん細胞の増殖を抑制する効果があることは、培養がん細胞や移植腫瘍を使った動物実験など多くの基礎研究で明らかになっています。AMPKは細胞増殖の制御に関連する幾つかのたんぱく質の活性に影響します。次のようなメカニズムが報告されています。

１）AMPKはがん抑制遺伝子のp53を活性化して、細胞の増殖を抑制する効果があります。一方、p53の活性化はAMPKを活性化します。つまり、AMPKとがん抑制遺伝子p53は相互に作用してがんを抑制する方向で働きます。

２）AMPKは脂肪酸やコレステロールの合成に必要なacetyl-CoA carboxylase(ACC)　と HMG-CoA還元酵素(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase)の活性を阻害します。ACCの阻害によって脂肪酸の合成が阻害されるとがん細胞の増殖が抑制されます。（注１）
HMG-CoA還元酵素は、コレステロールや他のイソプレノイドを合成するメバロン酸経路の律速酵素の一つで、この酵素の阻害剤はスタチン (Statin)として知られ、コレステロール降下剤として広く用いられています。（注２）
AMPKはスタチンと同じようにHMG-CoA還元酵素を阻害してメバロン酸の合成を阻害します。メバロン酸はコレステロールの合成に必要なだけでなく、糖たんぱくの合成や、GTP結合タンパク質（Gタンパク質）のイソプレニル化に必要な物質（geranylpyrophophateやfarnesylpyrophosphate）を作ります。したがって、メバロン酸経路が阻害されると、がん細胞の増殖は抑えられことになります。（注３）

（注１）：インスリンは、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(acetyl-CoA carboxylase：脂肪酸合成の律速酵素)とHMG-COA還元酵素(HMG-COA reductase：肝臓におけるコレステロール生成の律速酵素)を活性化させ、脂肪酸やコレステロール合成を高めます。このような効果もがん細胞の増殖を促進することになるのですが、ACCとHMG-CoA還元酵素の阻害作用はがん細胞の増殖を抑える効果があります。

（注２）：コレステロール合成を阻害するHMG-CoA reductase inhibitorsのスタチン（statins）ががん予防効果が指摘されています。また、脂肪酸合成酵素やアセチルCoAカルボキシラーゼなど脂肪酸やコレステロールの合成に関与する酵素の活性ががん細胞では高くなっていることが知られています。（乳がん、前立腺がん、大腸がん、卵巣がんなど）したがって、脂肪酸の合成を阻害することはがん細胞の増殖を抑制できます。

（注３）：GTP結合タンパク質（Ｇタンパク質）は内在性のGTP加水分解活性をもつタンパク質の総称で、この内、低分子量Ｇタンパク質群（Ras, Rho,など）は分子量が２万～３万のタンパク質として、これまで100種類以上報告されており、イソプレニル化を受けた後に細胞膜に移行することで、GTP結合型（on）／GDP結合型（off）として細胞内シグナル伝達に関与しています。ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素を阻害しイソプレノイド生成が低下すると、低分子量Ｇタンパク質の活性が低下して、増殖活性が低下します。

３）AMPKは嫌気性解糖系を阻害します。がん細胞では、嫌気性解糖系が亢進しており、ワールブルグ効果として知られています。がん細胞の嫌気性解糖系を阻害することはがん細胞の増殖抑制に有効です。

４）AMPKはmTOR(mammalian target of rapamycin)経路を阻害して蛋白質の合成を抑制します。
臨床的にも、AMPKの活性化ががんの発生率を低下させ、がん治療の効果を高めることが報告されています。このようなAMPKの活性化による抗がん作用は糖尿病治療薬のメトホルミン（Metformin）の研究結果から明らかになっています。
メトホルミンは、AMPKを活性化して、インスリン抵抗性を改善する糖尿病治療薬です。筋・脂肪組織においてインスリン受容体の数を増加し、インスリン結合を増加させ、インスリン作用を増強してグルコース取り込みを促進します。さらに肝臓に作用して糖新生を抑え、腸管でのブドウ糖吸収を抑制する作用があります。インスリン抵抗性を改善することががん予防効果を持つことは良く知られています。
台湾で実施された80万人を対象にした前向きコホート研究では、２型糖尿病があって血糖降下剤を服用していないグループでは、大腸がん・肝臓がん・胃がん・膵臓がんの発生率が約２倍くらいに高く、メトホルミンの服用によって非糖尿病グループのレベルに低下することが報告されています。この論文では、１日500mgのメトホルミンががん（特に、胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膵臓がん）の発生率を著明に低下させるという結論が記述されています。（BMC Cancer 2011 Jan 18: 11(1):20 [Epub ahead of print]）
メトホルミンが、糖尿病患者の膵がんリスクを低下させることを示す結果が、米テキサス大学M. D.アンダーソンがんセンターの研究グループから報告されています。糖尿病の患者でメトホルミンを服用していた場合、メトホルミンを服用しなかった人々と比べて、膵がんのリスクが 62 ％低減することが示されています。一方、インスリンまたはインスリン分泌促進薬を使用した糖尿病患者では、それらを使用しなかった患者と比較して、それぞれ、膵がんのリスクが 4.99 倍と 2.52 倍に増加しました。（Gastroenterology 137：482-488, 2009）
膵臓がん以外にも、肺がんや大腸がんや乳がんなど多くのがんの予防や治療にメトホルミンが有効であることが多くの研究で明らかになっています。
メトホルミンには、乳がんの増殖や転移や悪性度に深くかかわる遺伝子タンパク（HER2:Human epidermal growth factor receptor type2）の働きを抑える作用があること、エストロゲンを産生するアロマターゼという酵素を阻害する作用も報告されています。ある疫学研究では、メトホルミンを服用することで、乳がんの発症が56%低下することが報告されています。
メトホルミンはインスリンの分泌を高めるのではなく、インスリン抵抗性を改善する（インスリンの働きを高めてインスリンの産生を低下させる）効果や、がん細胞の増殖を抑えるAMP依存性プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化する作用があるので、糖尿病をもっていない人でも、がんの発生予防や再発予防やがん治療に役立つ可能性も指摘されています。
がん治療におけるメトホルミンの有効性を示す論文が最近多数報告されています。
（メトホルミンの抗がん作用については216話と217話を参照）

【コルジセピンのAMPK活性化作用】
コルジセピンはアデノシンの3'位からヒドロキシル基（OH基）を失った構造を持ちます。したがって、DNAやRNA合成の際にアデノシンの変わりに取り込まれると、DNAやRNAの合成を阻害することになります。
成熟したメッセンジャーRNA（mRNA）は3’末端（水酸基がある方）に数十から数百ベースのアデニン（Ａ）が付加されポリＡテイル(PolyA tail)を構成します。ポリ（A）配列を持つことによって安定性を獲得しますが、コルジセピンはこのポリ（A）配列を付加するpoly(A) polymeraseを阻害し、細胞の増殖や機能に影響する可能性が報告されています。
さらに、コルジセピンが体内でリン酸化されたコルジセピン-1-リン酸はAMP(アデノシン-1-リン酸：Adenosine Mono Phosphate)の代わりになって、AMPKを活性化することが報告されています。つまり、コルジセピンがAMPKを活性化できるのは、アデノシンに構造が似ているからです。
サナギタケには数％のコルジセピンが含まれており、サナギタケの粉末を１日数グラム服用すると、AMPKの活性化や、その他の抗がん作用の相乗効果によって、がんや肉腫の治療に効果が期待できます。
同じようにAMPKを活性化する生薬成分として、赤ぶどうの皮に含まれるレスベラトロールや白花蛇舌草や夏枯草などの抗がん生薬に含まれるオレアノール酸、黄連に含まれるベルベリンなどがあります。植物に多く含まれるポリフェノールにもAMP活性化作用があります。
薬草に多く含まれるオレアノール酸（Oleanolic acid）は、糖尿病や虚血性心疾患に対する効果が報告されていますが、このオレアノール酸がAMPKを活性化することが報告されています。AMPKの活性化は虚血から心臓を守る働きがあります。（Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2009; 1(2): 116–126.）
オレアノール酸は抗酸化作用や抗炎症作用や抗がん作用や肝臓保護作用などが知られていますが、AMPKを活性化し、心筋を保護する作用もあるので、がん治療の副作用軽減と抗腫瘍効果増強に役立つことが推測されます。
（オレアノール酸の抗がん作用については125話、206話、219話参照）
わざわざコルジセピンを服用しないでもアデノシンでも効果が期待できるのではという意見もあるかもしれません。実際にアデノシン自身にAMPK活性化作用があることが報告されています。ただし、アデノシンよりもコルジセピンの方がAMPKの活性化作用が強いという報告もあります。また、漢方薬にはアデノシンやAMPが豊富に含まれています。アデノシンやコルジセピンを代謝するadenosine deaminaseを阻害する成分も含まれています。adenosine deaminaseを阻害するとアデノシンやコルジセピンの体内での代謝（分解）が阻害ざれます。
以上のことから、サナギタケを１日数グラム、メトホルミンを１日500mg、白花蛇舌草や夏枯草などオレアノール酸の豊富や生薬や、ベルベリンを含む黄連や黄柏などの生薬を含む煎じ薬などを併用すると、がん細胞のAMPKを十分に高め、がん細胞の増殖を抑えることができます。さらに、脂肪酸やコレステロールの合成を阻害するスタチン類、ヒドロキシクエン酸などを併用すると、がん細胞の脂肪酸合成を阻害して（G蛋白質の活性化も阻害）、さらに細胞増殖を抑えることができると考えられます。（特にメトホルミンは安価で確実な抗がん効果と抗老化効果が期待できるので、日頃から摂取することは有用です。）

◯　冬虫夏草の詳細はこちらへ：