生物多様性の危機が一層深刻に

最近世界の人口が80億人を突破したというニュースが流れましたが、生物多様性に関しては絶滅危惧種が増大しているようです。

10月に世界自然保護基金（WWF）が生物多様性の豊かさの指標となる数値が、過去48年間で69％低下したとする報告書をまとめました。地球の全人口はこの半世紀で40億人以上増加しましたが、この間野生生物は3分の1以下に激減しという計算になります。

WWFが分析したのは「生きている地球指数（LPI）」と呼ばれる指標の数値です。WWFは英ロンドン動物園協会と協力して世界の哺乳類、鳥類、魚類、両生類、爬虫類の5230種、約3万2000個体群を対象に個体数や生育密度、巣の数などのデータを基に最新のLPIを産出しました。

LPIによって野生生物の個体群の変化や推移のほかに、個体数の減少の主な原因である生態系の変化を知ることができます。このため自然環境が中長期的にどのように変化し、破壊されているかが分かるとしています。

最新のLPI分析の結果、1970年から2018年までの48年間にLPIは平均69％低下し、生物多様性の消失が急速に進んでいることを示しています。特に世界の淡水域の野生生物の個体群のLPIは平均83％も減少していました。

報告書によると、人類の半数以上は川や湖などの淡水域から3キロ以内の圏内で生活しています。このため汚染や取水、野生生物の乱獲などが淡水域の生物多様性を脅かす原因になっているようです。

世界の地域ごとの分析では、生物種の個体群の減少率（LPIの低下）が最も大きかったのは中南米・カリブ海地域で94％も低下しており、魚類の中でも淡水魚や爬虫類、両生類が目立って減っていました。

次いでアフリカ地域が66％、アジア・太平洋地域が55％、北米地域が20％とそれぞれ低下していました。報告書は温暖化や気候変動が種を絶滅させた具体例も紹介しています。例えばオーストラリアでは2014年の猛暑日1日で、オオコウモリの4万5000羽以上が死んでいます。

コスタリカでは1989年、熱帯・亜熱帯地域の雲霧林で霧が発生しないために、オレンジヒキガエルが絶滅しました。気候変動は1000種類を超す動植物の個体群の全滅に関連しているようです。

報告書は「温暖化による気温上昇を1.5℃に留めることが出来なければ、今後何十年にもわたり気候変動が生物多様性損失の主要な要因となる可能性が高い」と指摘しています。

こういった生物多様性の危機が叫ばれてからずいぶん経ちますが、はたして人類がこの危機を回避することができるのでしょうか。絶滅危惧種が増加していくことは、ある意味生命の進化のひとつとして受け入れなければいけないことなのかもしれません。

酵素や微生物の有機合成への応用 昔ばなしその５

前回合成したDL体の化合物に酵素を作用させ、光学活性体を作る手法は確立できたものの、酵素の価格が非常に高く実用化が困難であることを書きました。

そこでこの反応をいかに安価にするかで、精製した酵素ではなくこの酵素を持っている微生物を直接固定化して使用する方法の検討を行いました。

幸い私の会社はもともと微生物発酵を得意としており、多くの微生物のストックを持っていました。また微生物の固定化はそれを得意とする大学からその技術を教えてもらいました。

ある種の放線菌に加水分解の酵素活性が高いという菌があり、それを培養し菌体をそのまま固定化しました。

この固定化微生物反応は、モデル化合物の簡単なものの場合は比較的順調に反応しましたが、少し複雑な化合物になると色々な副反応が起き、生成物が多くの類似物質の混合物になることが分かりました。

これは菌体すべてを固定化していますので、当然目的とする酵素以外の多くの酵素も入っていますので、ある意味当然ともいえるものでした。この副反応を抑える検討などやっているときに、別の医薬品開発を担当している研究所から面白い相談を受けました。

新薬候補の医薬品を動物に投与すると、当然代謝を受けて排泄されます。当時の厚生労働省の指針では、この代謝物に関しても基本的な性質を抑えるようになっていました。

ところがこの代謝物は化学反応では難しい箇所に水酸基（OH）が入ったりして、化学合成では非常に時間がかかってしまうということでした。そこでこの動物の代謝物を微生物を使って作れないかという相談でした。

そこで微生物のスクリーニングをしたところ、カビの類にそういった活性があることが分かり、培養液に直接医薬候補化合物を加えるという乱暴な方法でしたが、低収率ながら動物の代謝物を得ることができました。

この結果こういった研究が医薬開発の支援研究として位置づけられ、私のグループの正式な研究テーマとなったのです。この医薬開発研究所は常時数種の候補化合物を扱っていますが、新たな候補化合物の開発が決定されると、その化合物が私のところに来るというシステムが出来上がりました。

それを良さそうな微生物と反応させ、生成物を同定し動物の代謝化合物の可能性がある物質として報告しました。それまで数十匹のマウスの血液から代謝物を精製単離して構造を決めていたものが、私のところのデータと比較するだけで済み非常に楽になったと感謝されました。

結局このテーマに時間を取られ、安価な酵素反応の開発はしぼんでしまいましたが、それまでのデータをいくつか学会や論文として発表し、良い評価を得ていましたのでまあ面白いことができたと良い思い出になっています。これで思い出話は終了します。

脳のグリア細胞がシナプスを食べ記憶を支える

近年脳科学が進展していますが、記憶や意識といった問題はまだ不明な点が多いようです。

東北大学などの研究グループが、脳内の神経細胞をつなぐシナプスを神経細胞の隙間を埋めるグリア細胞が食べることで、記憶の定着が進むことを発表しました。

グリア細胞は神経細胞のような活動電位を発しないため、これまで情報処理に関わらないと考えられてきましたが、この仕組みをさらに解明すれば記憶力の向上や精神神経疾患の治療に役立つ可能性がありそうです。

記憶はシナプスが新たに接続したり信号伝達が強くなったりしてできるばかりでなく、逆に接続が経たれたり不要な伝達が弱まったりすることもありますが、その仕組みは未解明でした。研究グループは脳の部位のうち、スポーツや楽器演奏のような体で覚える学習を担う小脳に着目しました。

食べられた神経細胞を見つけやすいように赤い蛍光タンパク質が働くように遺伝子を改変したマウスを作り、電子顕微鏡で脳組織を3次元で高精度に解析する方法も活用しました。

この結果グリア細胞の一種「バーグマングリア細胞」が周囲のシナプスや神経細胞の一部を食べている過程を、詳しく観察することに成功しました。さらにマウスの眼球運動から、学習や記憶への影響を調べました。

例えばヒトが電車の窓から景色を眺めるとき、景色の動きに見合うだけ眼球が無意識に動き、景色がぶれずに見える仕組みがあります。このように水平に動く像をマウスに繰り返し見せると、小脳の学習の働きで眼の動きの幅が大きくなります。

この学習をしたマウスの小脳では、バーグマングリア細胞がシナプスの一部を食べていました。この時食べないようにする薬を与えるとシナプスはあまり小さくならず、学習が抑えられていました。

またバーグマングリア細胞がシナプスを食べるために重要な遺伝子を突き止め、この遺伝子を欠損させたマウスは学習の一部が抑えられました。一連の結果からグリア細胞による記憶の新たな仕組みが判明しました。

統合失調症やアルツハイマー病などの多くの精神神経疾患では、シナプスの異常な収縮や消失が起こります。グリア細胞が食べる働きの役割や、疾患時の異常をさらに理解すれば治療法の開発につながる可能性があるようです。

またグリア細胞の食べる働きが、記憶以外にも重要な役割を持つ可能性もありそうです。以上のグリア細胞の働きについて、私が好きなサイエンスポータルからの抜粋ですが、どうもよく理解できないところがあり分かりにくい文章になってしまいました。

それでも記憶や学習といった具体的な研究が困難な分野も、脳科学の進展で少しずつ明らかになっていることは確かなようです。

「良い幻覚剤」でうつ病や依存症などを治療

タイトルの幻覚剤で思い出したのですが、私が現役のころ部下が合成した化合物の構造をチェックしていた時、どこかで見たような気がしました。

調べてみると幻覚剤として当時はやり出したLSDにかなり近いことが分かりました。覚せい剤などは非常に特徴のある構造をしていますが、幻覚剤はかなり色々な構造があり気が付きませんでした。

この化合物の幻覚剤としての作用を調べてみたかったのですが、この研究所にはそういったアッセイをするところがなく確認できなかった記憶があります。こういった新しい薬の合成をしていると、偶然既存のものに似てしまうことはよくあり注意が必要です。

さて米ホプキンズ大学の研究チームは、うつ病や依存症に苦しむ患者に幻覚剤であるマジックマッシュルームの有効成分であるシロシビンを投与する治療法を研究しています。

最近の結果では、重いうつ病の患者24人に対して心理療法と併用してこのシロシビンを2回投与したところ、1年後の寛解率は58％と発表されています。幻覚剤にはLSD、アヤワスカ、メスカリンなどの意識を変容するタイプの薬物と、MDMAなどの共感を強めるタイプの薬物があります。

専門家はこれらの物質は正しく使用する限りは基本的に安全だと考えています。米疾病対策センター（CDC）によれば、多くの米国人が精神的な健康問題を抱えるなか、新しい治療薬の開発が急務となっていることが、幻覚剤の研究が進む背景にあるようです。

幻覚剤はLSDの様に合成されたものもありますが、ほとんどは天然物で植物が作り出しています。つまり製薬業界の歴史は、天然の物質をヒントにしてより安全で効果的で、副作用の少ない簡単に製造できる物質を研究室で作ることといえそうです。

幻覚剤についても、効果が表れるタイミングや強さ、持続時間も改善したいと考えています。幻覚剤は聞き始めるまでに1〜2時間かかることがあり、一旦効果が出るとLSDでは約10時間、シロシビンでは約6時間も持続します。

これは医療従事者の監視下に置くには長すぎるようです。そこで求められているのが、幻覚剤を投与してから5〜10分で効き始め、1回の治療が1〜2時間程度で終わるようなタイプが望ましいようです。

現在は天然物質を改良した分子を作り出すために、人工知能（AI）の活用が盛んになっています。AIは好ましくない副作用などの相互作用を予測することも可能となっています。新しい幻覚剤の候補を迅速に特定するための革新的な手法もいろいろ開発されています。

ここではまだ「理想的な良い幻覚剤」の発見には至っていませんが、現在の技術を使えばそう遠くない時期にうつ病などに用いる薬剤が開発できそうな気がしています。

うつ病や依存症といった治り難い病気が、簡単に治癒できる時代は近いのかもしれません。

酵素や微生物の有機合成への応用 昔ばなしその４

前回有機合成に酵素を利用するために、色々準備をして予備検討をしているときに当時ソ連のK教授から有機溶媒の一種であるヘキサン中で酵素反応が進行するという論文が出たことを書きました。

通常の水溶媒では、原料が溶けにくいなどの問題点がありましたが、それ以上に驚くべき発見といえます。酵素はもちろんタンパク質であり、有機溶媒はその立体構造を壊し活性を失わせるもというのが常識でした。

実際に多くの酵素反応では、反応を終了させるために水溶性有機溶媒の一種であるアセトンを添加することが一般的でした。逆にそういう常識にとらわれ過ぎていたのかもしれません。

この論文が確かであることを確かめたのち、どういう有機溶媒であれば酵素反応の邪魔をしないかを検討したところ、固定化酵素であれば多くの有機溶媒が使用可能であることが分かりました。

この酵素のセライトなど珪藻土類への固定化も自分でやるつもりでしたが、ある酵素の専門の会社がすべて引き受けてくれたので、使えそうな酵素はほとんど固定化したものをそろえることができました。

実際に利用したものはほとんどが加水分解酵素でしたが、例えばカルボン酸に不斉を持つものはDL型のカルボン酸エステルのL型だけが加水分解するということがうまくできました。

そのほかアルコール（OH）があるような化合物はそれをアシル化し、DL体に酵素を反応させるとL型のアルコールのみが生成するなどということにも成功しました。

この結果ある種の加水分解酵素は基質特異性（ある一部の原料にのみ反応する性質）が予想外に広く、新たに合成した化合物でも反応するが、立体があるとそれを認識しDまたはL型の一方が反応するという便利な性質を持っていることが分かりました。

もちろん生成したL型に若干D型が混じってしまうケースもありましたが、酵素をうまく選択することなどにより光学純度（L型とD型の比率）を高める方法も見つかりました。こういったことにより化学合成したDL体を光学活性体にする方法が出来上がったことになります。

しかしここで大きな問題が持ち上がりました。まず酵素の使用量ですが、水溶液中の反応に比べて数十倍の量が必要でした。酵素量を減らすと反応が遅くなるだけでなく、光学純度も低下してしまいました。

また固定化酵素ですので反応終了後回収できるのですが、やはり有機溶媒のためか回収した酵素はかなり活性が低下してしまい何度も使うことはできませんでした。

そこでコスト試算をしたところ、固定化酵素の価格が10分の1程度に下がったとしても、この工程の価格は非常に高くなりとても実用化できるようなものではないことが判明したのです。

そこでいかに安くこの酵素反応を行うかの検討に移ったのですが、次回に続きます。