◆プラリア デノスマブ 骨粗鬆症治療薬を５月から 効果抜群。／指標としたのはＡＬＰ値 「高度の上昇は造骨性腫瘍（前立腺癌，乳癌など）の骨転移」／ホルモン療法の重大な副作用は骨がボロボロになるから

　私の前立腺がんについて、通常のガンのステージでいえば「４」の段階で告知を受けて、この４カ月半、治療に集中している。
　昨日は、私の前立腺がんの今の進捗状況のことをブログで整理した。
　発見がガンの初期のである段階では、手術とか放射線とかいろいろと方法があるが、私のようなハイリスクでは、すること(=できること)はホルモン療法ぐらい。
　ホルモン療法は劇的に効く。(昨日の図を再掲)
前立腺癌マーカーPSAは、２月１０日が「2392」、１２日にホルモン療法を開始して
　１カ月の３月１０日は「１２８」。
　もちろん、PSA値が「4」を超えるとガンを疑うとされているのだから、まだまだ、先は遠い。
　
　ともかく、６月１９日PSA値は「5.8」まで下がったから、本人は次を期待している。
　詳しく見ると下記。
　

　あと少し・・・・
　と、ここまでは昨日見たところ。
　上の図のオレンジ色の線のことを説明する。
　
　ところで、ホルモン療法の重大な副作用として骨がボロボロになること、といわれる。
　これは、欧米の男性のガンのトップで、日本でも今年前後はトップになるであろう前立腺がん、
　そして、女性の乳がん、いずれもホルモン療法が重要な治療法となっている。

　ホルモンがガンを元気にさせるのだから当然。
　加えて、女性の骨がもろくなり骨粗鬆症が心配という一般論に、ホルモン療法の重大な副作用として骨がボロボロになるとすると、気持ちは良くない。

　私は、告知してくれた医師から、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の値で骨の状態を見る旨を最初に聞かされた。骨がボロボロになるからＡＬＰを注視する、とも。
　ネットで見ると「高度の上昇は造骨性腫瘍（前立腺癌，乳癌など）の骨転移」とある(後掲※)。
　だから、自分でも注視している。


ＡＬＰは、２月４日が「2８４」、１０日が「390」、
　１２日にホルモン療法を開始して１カ月の３月１０日は「1363」と急上昇。
　4月7日はさらに「1603」へ。
　5月8日は「1005」と少し下がっていたが、医師に薬をお願いした。
　処方されたのは、プラリア(デノスマブ)。６カ月に１回の注射をこのうち、翌日から錠剤を２錠毎日飲む。
　医師の説明は、「前立腺癌は骨をつくるガンであるところ、骨を作るためにカルシウムを骨から奪うことを害する働きもある」そうだ。
　ガンの広がりや働きを阻害するというなら絶好な薬・・・と期待。

　とはいえ医師の副作用の説明は、「使い続けると、太い長い骨がぽっきり折れることがある」。・・・・要注意。

　ともかく、私のＡＬＰ。6月5日は「699」、6月19日は「485」。
　もう少しで元に近いところに戻ると期待できる。
　もちろん、前掲の通り、「高度の上昇は造骨性腫瘍（前立腺癌，乳癌など）の骨転移」も示すから、「ガンの骨転移」が減っていることの証とも思える。
　
　ということで、今日は、前立腺癌，乳癌などの骨対策、骨粗鬆症や骨折のことなどの情報を幾つか記録しておく。
　明日は、第二次のホルモン療法の副作用が実際に出たかもしれないことを整理しよう。

　　なお、昨日６月２３日の私のブログへのアクセスは「閲覧数４,４５４　訪問者数１,８９０」。
●アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）／シスメックスプライマリケア
●ホルモン療法（内分泌療法）／乳がんの情報サイト
●ホルモン 療法の手引き（ アロマターゼ阻害薬 ）／国立がん研究センター中央病院

●骨粗鬆（そしょう）症／東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター
●【新薬】デノスマブ　プラリア：6カ月に1回の皮下注で効く骨粗鬆症治療薬／日経メディカル

●【新連載改訂】55.骨粗しょう症治療薬による副作用／全日本民医連　
●骨粗しょう症治療薬プラリア皮下注を新発売　６カ月に１回投与の抗体医薬／第一三共
●BP製剤（ビスフォスフォネート製剤）を服用されている患者さんへ／茨木市 永井歯科医院　

●人気ブログランキング参加中　=　今、１位から２位　　↓１日１回クリックを↓　　★携帯でも　クリック可にしました　→→　携帯でまずここをクリックし、次に出てくる「リンク先に移動」をクリックして頂くだけで「１０点」　←←
　★パソコンはこちらをクリック→→人気ブログランキング←←ワン・クリックで１０点

　　※　●アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）
　　　　　　シスメックスプライマリケア
本検査は，閉塞性黄疸，肝内胆汁うっ滞や骨疾患が疑われるときに行われる．
高度の上昇（成人基準範囲上限の3倍以上）は，造骨性腫瘍（前立腺癌，乳癌など）の骨転移・・・・個人の正常値（日常値）の変動幅は小さく，測定値がたとえ基準範囲内でも持続的な上昇傾向は有意な変化となる．

●ホルモン療法（内分泌療法）
　乳がんの情報サイト
ホルモン療法には次に示すような種類があります。
ホルモン療法は、乳がんの標準的治療の一つとなっています。再発した患者さんの治療にも使われます。
ホルモン療法は、ホルモン依存性の乳がんの増殖を促す女性ホルモン（エストロゲン）が働かないようにする治療法ですので、“抗ホルモン療法”というのが正しいといえます。しかし、昔からの習慣で“ホルモン療法”という名称が一般的に使われています。内分泌療法ないぶんぴつりょうほうと呼ばれることもあります。

●ホルモン 療法の手引き（ アロマターゼ阻害薬 ）
　　　　　国立がん研究センター中央病院　2010 年 11 月
・・・(略)・・・乳がんには、がん細胞の増殖にエストロゲン（女性ホルモン）を必要とするものがあり、乳がん全体の 6～7 割を占めています。このようなエストロゲンで増殖するタイプの乳がんに対してはエストロゲンの働きを抑える「ホルモン療法（内分泌療法）」の効果が期待できます。
ホルモン療法の対象となるのは乳がんの細胞に女性ホルモンの働きを感知するエストロゲン受容体（ER）かプロゲステロン受容体（PgR）のいずれかが認められる、ホルモン受容体陽性の乳がんの方です。

副作用について／ほ て り ・ 多 汗 。　骨がもろくなり、骨粗鬆症や骨折が起こりやすくなる場合があります。・・・(以下、略)・・・

●骨粗鬆（そしょう）症
　　　東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター　2019年7月8日　　文責　古谷武文
はじめに
関節リウマチでは骨粗鬆症の合併が多く、背骨や足の付け根の骨の骨折リスクは同世代の人たちに比べて約２倍です。もともとリウマチで身体機能が障害されている上に骨折を起こすと、生活や仕事はさらに大変になります。また、背骨や足の付け根の骨折は、寿命の短縮にもつながりますので、早い時期からの対策が必要です。

診断　以下のいずれかの場合は、骨粗鬆症と診断されます。
1） 背骨や足の付け根の骨が折れている
2） その他の軽微な外力で生じた骨折があり、骨密度が若年成人平均値の８０％未満
3） 骨折はないが、骨密度が若年成人平均値の７０％未満

治療　　食事療法：
カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＫなどの骨密度を増加させる栄養素を積極的に摂り、骨を丈夫にするのが骨粗鬆症の食事療法です。カルシウムとビタミンＤを同時に摂ることで、腸管でのカルシウム吸収率が上昇します。具体的には、カルシウム摂取目的に毎日コップ一杯（約２００ mL）の牛乳飲む、ビタミンＤ摂取目的にサンマやサバなどの魚類を積極的に食べる、ビタミンＫ摂取目的に納豆を週二回以上食べることなどになります。なお、牛乳が苦手の人はヨーグルトなどでも大丈夫です。

日光：　　骨を強くする作用のあるビタミンＤは、太陽光に含まれる紫外線が体の中のコレステロールの一種を活性化して合成されます。ですから骨粗鬆症の心配がある人は、日光浴をするととても良いのです。夏なら６分程度、冬の曇った日でも３０分程度で十分です。 ＩＯＲＲＡ患者調査の中で、血中のビタミンＤの濃度を調査したところ、リウマチ患者さんの７割にビタミンＤ不足がみられ、１割はかなり欠乏していました。特に比較的若い年齢の女性で、関節変形などのために身体機能が低下している人はその傾向が強いことがわかりました。

運動療法：　　ＩＯＲＲＡ患者調査の結果では転倒して骨折する場合が最も多かったです。関節が痛くて、足の筋力も弱っていると転倒につながります。普段から転倒予防に心がけることが必要です。もし、転倒に不安がある場合は、骨粗鬆症のお薬に加えてリハビリテーションも同時に行うことをお勧めします。

薬物療法　　以下のいずれかであれば、骨粗鬆症に対する薬物治療開始が推奨されています。
1）背骨や足の付け根の骨が折れている
2）骨密度が若年成人平均値の７０％未満
3）骨密度が若年成人平均値の８０％未満で、骨折リスク（軽微な外力で生じた骨折、親が足の付け根の骨の骨折をしている、高齢、ステロイド薬内服中など）もある

1. ビスホスホネート
骨粗鬆症薬の中でもっとも使用されている薬で、骨吸収を抑えることで骨密度を増やし、骨折を減らす作用があります。経口薬の商品名は、ボナロン®、フォサマック®、アクトネル®、ベネット®、ボノデオ®、リカルボン®などがあり、毎日、週１回、月１回の製剤があります。経口薬は、朝起床時に約１８０ｍＬの水とともに内服し、服用後３０～６０分は立っているか、座っている必要があります。内服が困難な場合は、月１回のボンビバ®や年一回のリクラスト®という静注製剤もあります。
このお薬はビタミンＤが足りないと効果が十分に発揮できないため、内服中は食事、日光、場合によってはサプリメントなどでビタミンＤを補うべきです。また、このお薬を使用中に抜歯をすると、頻度はまれですが「顎骨壊死」という顎の骨の病気を発症してしまう可能性があります。そのため、投与前に歯科を受診し、もし抜歯が必要なら先に実施しておくことが推奨されています。もし開始してから抜歯が必要となったときは、歯科医と相談の上、一時的にお薬を中止していただく場合もあります。投与中は、口腔内をできるだけ清潔に保つ必要があります。

2. 活性型ビタミンD3製剤
食事で摂取したカルシウムの腸管からの吸収を増す働きがあります。商品名は、アルファロール®、ワンアルファ®、エディロール®などです。ビスホスホネート製剤に比べると骨密度増加効果や骨折防止効果は弱いですが、１日１回食後の服用なので飲みやすいお薬です。また、ビスホスホネートと一緒に用いると、骨密度増加効果が増強されることも報告されています。
一方、このお薬を服用すると、血液中のカルシウムが高くなったり、腎尿路結石ができやすくなったり、腎機能が悪化する可能性もあるため、服用後は血液や尿の検査を定期的に行う必要があります。

3. デノスマブ
骨吸収を抑えて骨密度を増加させる効果に加え、関節リウマチの骨破壊を抑制する効果もあり、関節リウマチの骨粗鬆症では大変有用なお薬で、商品名はプラリア®です。投与方法は、６か月１回の皮下注射になります。このお薬の投与後は血液中のカルシウムが低下するため、デノタス®や活性型ビタミンＤ３製剤などのビタミンＤ製剤を毎日服用する必要があります。ビスホスホネートと同様に、頻度はまれですが投与中に抜歯をすると「顎骨壊死」という顎の病気を発症する可能性があります。そのため、投与前に歯科を受診し、もし抜歯が必要なら先に実施しておくことが推奨されています。投与後は、口腔内をできるだけ清潔に保つ必要があります。

4.　テリパラチド
副甲状腺ホルモン製剤で、骨を形成させる作用があります。毎日自分で注射するフォルテオ®と、週１回医療機関で注射するテリボン®の二種類があります。特に背骨が折れた場合（脊椎の圧迫骨折）には、特に有効なお薬です。投与後は、血圧低下、めまい、立ちくらみ、動悸、気分不良、悪心などがありうるので、注意が必要です。投与期間に制限があり、２４か月しか使用できません。

●【新薬】デノスマブ　プラリア：6カ月に1回の皮下注で効く骨粗鬆症治療薬
　　日経メディカル 　2013/04/11　 北村 正樹＝慈恵医大病院薬剤部
　2013年3月25日、骨粗鬆症治療薬のデノスマブ（商品名：プラリア皮下注60mgシリンジ）が製造承認を取得した。適応は「骨粗鬆症」であり、用法・用量は「成人には6カ月に1回、60mgを皮下注射」となっている。デノスマブ製剤は、既に「多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変」を適応とする「ランマーク皮下注120mg」が、2012年4月から臨床使用されている。

　骨粗鬆症とは、「加齢等により骨吸収と骨形成のバランスが崩れ、相対的に骨吸収が優位になったことで骨量の減少が起こり、さらに骨微細構造の変化により骨強度が低下することで、骨折が起こりやすくなる疾患」である。骨粗鬆症が進行すると寝たきりの原因になるなど、患者のQOLを低下させることから、薬物治療をはじめとした早期治療が必要となる。

　現在、骨粗鬆症の治療薬としては、（1）破骨細胞に作用して骨吸収を抑制する薬剤：ビスホスホネート製剤、活性型ビタミンD3製剤、女性ホルモン製剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）、（2）骨芽細胞に作用して骨形成を促進する薬剤：ヒト副状腺ホルモン（PTH）製剤──などが使用されている。

　デノスマブは、RANKリガンド（破骨細胞の形成・機能・生存に重要な役割を果たす蛋白質）を標的とするヒト型モノクローナル抗体である。RANKを特異的に阻害し、破骨細胞の形成を抑制することで骨吸収を抑制する。その結果、皮質骨及び海綿骨の骨量を増加させ、骨強度を増強させると考えられている。

　今回承認されたプラリアの最大の特徴は、6カ月に1回の皮下投与で、優れた骨折抑制効果が確認されていることである。骨粗鬆症患者を対象とした国内第3相臨床試験（DIRECT試験）において、プラセボとの比較で椎体骨折の累計発生率を有意に抑制しており、有害事象は大きな差異が認められなかったことが報告されている。海外では、欧州（2010年5月）や米国（2010年6月）で「閉経後骨粗鬆症」の適応で承認されて以降、2012年10月現在、世界60を超える国または地域で承認されている。

　薬剤投与に際しては、承認までの国内第3相臨床試験で、何らかの副作用（臨床検査値異常を含む）が18.0％に認められていることに十分な注意が必要である。主な副作用は、低Ca血症・背部痛・γ-GTP上昇・高血圧（各0.8％）、湿疹（0.7％）、関節痛（0.6％）などであり、重大な副作用として、低Ca血症、顎骨壊死・顎骨骨髄炎、アナフィラキシー、大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折、重篤な皮膚感染症が報告されている。

　また同成分のランマークについては、2012年9月に「重篤な低Ca血症の副作用発現」に関する安全性速報（ブルーレター）が発布され、注意喚起されていることを知っておきたい。投与中に生じる重篤な低Ca血症を予防・治療するには、沈降炭酸カルシウム・コレカルシフェロール・炭酸マグネシウム（商品名：デノタスチュアブル配合錠）の投与が必要となる。

●【新連載改訂】55.骨粗しょう症治療薬による副作用
　　　　　　全日本民医連　2019年5月13日　
　骨粗しょう症治療薬は、以前は活性型ビタミンD製剤とカルシウム剤が一般的でしたが、現在は、さまざまな作用機序の薬剤が登場しています。今回は、骨粗しょう症治療薬について報告された副作用症例について、作用機序ごとに特集します。

　骨粗鬆症に使用する薬剤は、ここ数年で様変わりしています。今回は、フォルテオ（一般名：テリパラチド）・テリボン皮下注用（一般名：テリパラチド酢酸塩）とゾレドロン酸（商品名：リクラスト注）について、当モニターに寄せられた副作用を追加しました(2018年3月23日掲載記事を2019年5月13日更新)。

ビスフォスフォネート関連顎骨壊死などの副作用
　現在、最も多く使われている骨粗しょう症治療薬が、ビスフォスフォネート系薬剤です。この系統の薬剤は、骨が溶出するのを防ぎ、弱っていくことを防止します。骨は、毎日作られたり溶けたりしていますが、骨粗しょう症の患者では、溶ける量が相対的に多くなるため、骨が弱っていきます。この系統の薬剤は、それを防止するのですが、弱点も存在します。「骨回転」時には、骨の硬さを保つカルシウム部分が作られますが、同時にそれ以外の部分（軟骨など）も作られています。この「骨回転」を止めてしまうので、ビスフォスフォネート関連顎骨壊死などの副作用が発現すると言われています。

　近年、1日1回製剤の使用は減少し、週に1回、年に1回など長期間効果の持続する製剤が増えてきました。特に、年に1回製剤（注射剤、超長期製剤）は、投与初期の血中濃度の上昇により、急性腎不全、間質性腎炎などの副作用発現が報告されています。添付文書の警告欄に記載されており、骨粗しょう症の治療薬として得られるものと副作用の対比に十分な注意が必要と考えられます。

●骨粗しょう症治療薬プラリア皮下注を新発売　６カ月に１回投与の抗体医薬　
　　　　　第一三共　2013/06/12
第一三共は６月11日、骨粗しょう症治療薬プラリア皮下注60mg（一般名：デノスマブ）を同日から発売したと発表した。プラリアは骨粗鬆症治療薬では初の抗体医薬で、６カ月に１回皮下投与する。薬価は60mg１mL１筒２万8482円。

プラリアは、骨吸収に必須のメディエーターであるRANKLを特異的に阻害する抗体製剤。同じ骨吸収抑作用のあるビスフォスフォネート製剤や選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）との併用は行わない。プラセボとの盲検比較が行われた国内フェーズ３では、２年間の椎体骨折累積発生率がプラセボ群の10.3％に比べて実薬群では3.6％と、統計学的に有意な骨折抑制効果を示した。

●BP製剤（ビスフォスフォネート製剤）を服用されている患者さんへ
　　　茨木市 永井歯科医院　
ビスフォスフォネート製剤（BP製剤）は、骨粗しょう症や骨に転移するがんなどに対して用いられる薬剤です。
顎骨壊死を発症すると、文字通り、顎（あご）の骨が壊死を起こし、さらに骨髄炎を併発します。
その発症頻度１％以下と報告されていますので、多くの人がかかる病気ではありませんが、発症すると重篤な症状を示す病気です。
よって、BP製剤の投与を受けている人は知っておく必要があります。

特に注目すべき点として、顎骨壊死は、外科的な歯科治療、例えば抜歯、歯科インプラント、歯周病の手術などの後に最も起こりやすいことが分かっています。
BP製剤の投与を受けている人に抜歯処置が行われた場合には、歯が抜けた後の骨の治癒が円滑に行われずに骨が露出したままとなることがあります。
このことが顎骨壊死発症の一因になると考えられています。

また、口腔内には多くの細菌が生息しており、抜歯後に骨への感染が起こると骨髄炎が発症する可能性が高まります。

さらに、BP製剤には血管の新生を抑制する作用や血流を低下させる作用もあることから、抜歯後に骨組織への栄養補給が不足して治癒が遅れることも顎骨壊死発症の誘因になると考えられます。
以上のことから、BP製剤の投与を受けている人は、外科的歯科治療を避け、口腔衛生状態を良好に保つ必要があるわけです。
実際、口腔衛生状態が不良な場合には、抜歯などの外科処置を受けた後に顎骨壊死の発症率が著しく高くなることが分かっています。

したがって、BP製剤を注射投与あるいは服用してる人は、日常の口腔ケアが顎骨壊死発症の予防対策につながりますので、日々の口腔清掃は非常に大切です。

また、糖尿病、腎透析、喫煙なども顎骨壊死の危険因子（リスクファクター）であるといわれており、このようなリスクがある場合には、人一倍の口腔ケアの励行が求められます。