◆男も女も 実際、薬の分類はよく似ている ／ ともかく、ホルモン療法（内分泌療法）は，いずれ効かなくなる

　女性の乳癌など、男性の前立腺がんなどは、「性ホルモン」と不可分な関係にあることを先日まで見てきた。
　薬にも共通性が多い。典型は「ホルモン療法」という治療法。
　これがまた、「いずれ、効かなくなる」というところまでもそっくり、そんな印象。
・・・と、ここまでは　前回のブログで書いた。

★≪原則として効果がある間はホルモン療法を続けます。／日本乳癌学会・ 患者さんのための乳癌診療ガイドライン2019年版≫
★≪ホルモン療法を長期間継続すると、徐々にホルモン療法に抵抗性を示す癌細胞が増え、治療効果が消失してしまう／日経≫

　今日は、その「ホルモン療法」と概念化されている治療法の男女(の癌の)それぞれの薬の分類の一覧表を比較してみる。
　・・なんか、昨年２月に前立腺がんを告知されて、ちょうど１年。
　たいていは、もっと長い年数で「ホルモン療法が効かなくなる」人が圧倒的なのに、私は、１年でほぼ「何種(カテゴリー)」かの薬を使い切った。
　それだけ、癌がアグレッシブなのだろう。

　ということで、今日は一覧表の比較のあと、前立腺がんの知識として、「本稿関係のことばの補足」のメモを作ったあと、「第２世代のホルモン療法」としてこの数年に日本で認可された薬の情報を記録しておく。一昨年、昨年と２薬が承認されている。それだけ、開発競争が激しいということなんだろう。つまり、売れるから製薬会社にはメリットがあるということ。

★≪女性≫　Q52．ホルモン療法（内分泌療法）は，どのくらいの期間続けたらよいのでしょうか／日本乳癌学会・ 患者さんのための乳癌診療ガイドライン2019年版
★≪男性≫　●内分泌療法（ホルモン療法）とは／What's前立腺がん　(私がこの1年間にやってきたこと治療は、図の中に赤でマークしておいた。)

★　本稿関係のことばの補足

●アーリーダ　遠隔転移のある前立腺がんに適応追加　ーヤンセンファーマー／2020.06.01　がん情報サイト「オンコロ」
●【新薬】アパルタミド（アーリーダ）去勢抵抗性前立腺癌に対する第2のアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害薬／日経　2019/06/21　
●【新薬】ダロルタミド（ニュベクオ）去勢抵抗性前立腺癌を治療する3番目のアンドロゲン受容体阻害薬／日経　2020/03/20

　とはいっても、私たちのように約１割の患者には　これらも効かない。
　・・なので、明日からは、以前に何度か触れてきた　「分子標的薬(抗がん剤)・リムパーザ(オラパリブ)」　のことに話を移していこうと思っている。
　‥リムパーザもまた、男女に共通した治療薬。

　なお、昨日３月８日の私のブログへのアクセスは「閲覧数２,４８３　訪問者数９９７」。

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Q52．ホルモン療法（内分泌療法）は，どのくらいの期間続けたらよいのでしょうか。 　　　　　日本乳癌学会・ 患者さんのための乳癌診療ガイドライン2019年版 A．手術後のホルモン療法は，閉経前では抗エストロゲン薬（5年）に，場合によりLH-RHアゴニスト製剤（2～5年）を併用します。閉経後ではアロマターゼ阻害薬もしくは抗エストロゲン薬（5年）を用いてきました。 表1  閉経前と閉経後の主なホルモン療法薬 　最近の臨床試験や臨床研究から，術後５年以上経過した方でも再発するリスクがあることがわかってきており，そのような再発を防ぐために計10年間のホルモン療法をお勧めすることがあります。長期にホルモン療法を行うかどうかは，副作用などの害と再発予防の利益とのバランスで決定します。進行・再発乳がんでは，原則として効果がある間はホルモン療法を続けます。 解説 タモキシフェンは，閉経前・後に関係なく用いますが，LH-RHアゴニスト製剤は閉経前の患者さんに，アロマターゼ阻害薬は閉経後の患者さんに使用します（☞Q51参照）。タモキシフェンと同じ作用機序の薬剤であるトレミフェンもほぼ同様に使用可能です (表1) 。 ・・・(以下、略)・・・

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私がこの1年間にやってきたこと治療は、下記の図の中に赤でマークしておいた。 ●内分泌療法 　　　　　　　　　What's前立腺がん　内分泌療法（ホルモン療法）とは　　監修：群馬大学名誉教授　黒沢病院予防医学研究所所長　山中 英壽 先生　協力：黒沢病院予防医学研究所　加瀬 嘉明 先生 内分泌療法（ホルモン療法）とは 　前立腺がんの多くは、精巣および副腎から分泌される男性ホルモンの影響を受けて増殖しています。 内分泌療法(ホルモン療法)は、男性ホルモンの分泌や働きを抑えることによって、前立腺がん細胞の増殖を抑制しようとする治療法です。 がんが前立腺の外に浸潤している病期III期の患者さんには、内分泌療法を単独あるいは放射線療法と組み合わせて行います。病期IV期の患者さんには、主として内分泌療法を行います。また、治療効果を高める目的で、手術や放射線療法の前(ネオアジュバント療法)、あるいは後(アジュバント療法)に内分泌療法を併用することもあります。 内分泌療法には「LH-RH（GnRH）アゴニスト」、「LH-RH（GnRH）アンタゴニスト」、「抗男性ホルモン剤」、「内分泌療法の併用療法」、「女性ホルモン剤」、「去勢術 (精巣摘除術)」があり、去勢術以外は薬物療法です。 前立腺がん細胞の増殖を抑制する方法としては、 　精巣あるいは副腎からの男性ホルモンの分泌を抑える方法 　 前立腺細胞内において、男性ホルモンの作用発現を抑える方法 の2つの方法があります。 去勢術、LH-RHアゴニストおよび女性ホルモン剤は(1)の方法、抗男性ホルモン剤は(2)の方法によって、がん細胞の増殖を抑制します。 内分泌療法の併用療法とは、LH-RHアゴニストまたは去勢術に抗男性ホルモン剤を併用するもので、CAB(combined androgen blockade)療法またはMAB(maximal androgen blockade)療法と呼ばれています。 ・・・(以下、略)・・・

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本稿関係のことばの補足 ●mCSPC=転移性去勢感受性前立腺癌 ●ADT=アンドロゲン(男性ホルモン)除去療法 ●AR=アンドロゲン受容体 ●AR阻害薬　=（androgen receptor；AR）シ グナル阻害薬 — エンザルタミド、アパルタミド、ダロルタミドはアンドロゲン受容体阻害薬 ●アンドロゲン合成酵素CYP17阻害薬　アビラテロン 男性ホルモン（アンドロゲン）を作れなくし、その影響をなくすことで抗腫瘍効果を発揮。作用メカニズムは、男性ホルモンの生合成に必要なＣＹＰ１７という酵素を阻害すること。この作用は、精巣だけでなく、微量の男性ホルモンが産生される副腎や前立腺がん組織内にも及ぶ。結果的に、男性ホルモンを介したがん細胞増殖の情報伝達がおさえられ、腫瘍の増殖抑制につながる。このような作用機序からＣＹＰ１７阻害薬と呼ばれている。 ●CAB療法・MAB療法= 内分泌療法の併用療法とは、LH-RHアゴニストまたは去勢術に抗男性ホルモン剤を併用するもので、CAB(combined androgen blockade)療法またはMAB(maximal androgen blockade)療法

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●アーリーダ　遠隔転移のある前立腺がんに適応追加　ーヤンセンファーマー
　　　　　　　2020.06.01　がん情報サイト「オンコロ」
5月29日、ヤンセンファーマ株式会社（以下ヤンセンファーマ）は、アーリーダ（一般名アパルタミド　以下アーリーダ）が遠隔転移を有する前立腺がんの適応追加承認を取得したと発表した。

アーリーダは、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤であり、前立腺がん細胞におけるアンドロゲンシグナル経路を遮断する。アンドロゲンがアンドロゲン受容体（AR）に結合するのを阻害する、ARががん細胞核内に移行するのを止める、ARががん細胞のDNAに結合するのを阻害することでがん細胞の増殖を阻害する。日本においては、遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺がんに適応承認されている。

今回の承認は、骨転移があり、アンドロゲン除去療法（ADT）開始6ヶ月以内の前立腺がんにアーリーダとプラセボの有効性、安全性、忍容性を評価した第3相試験（TITAN試験）の結果に基づく。同試験により、アーリーダはプラセボと比較して死亡リスクを33%低下させ、画像上の無増悪生存期間のリスク低下も認めた。

●【新薬】アパルタミド（アーリーダ）去勢抵抗性前立腺癌に対する第2のアンドロゲン受容体シグナル伝達阻害薬
　　　　　　　　日経　2019/06/21　
北村 正樹（東京慈恵会医科大学附属病院薬剤部）
　2019年5月30日、抗悪性腫瘍薬アパルタミド（商品名アーリーダ錠60mg）が発売された。
・・・(略)・・・また、前立腺内のアンドロゲンのうち40％は副腎由来とされており・・・(略)・・・などの抗アンドロゲン剤を併用するMAB療法も行われている。

　しかし、ホルモン療法を長期間継続すると、徐々にホルモン療法に抵抗性を示す癌細胞が増え、治療効果が消失してしまうことが知られている。このホルモン療法抵抗性となった状態は、外科的去勢後に症状が増悪した患者と合わせて「去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）」と称されている。そこでCRPCに対して、アンドロゲン合成に関与する酵素であるCYP17を阻害するアビラテロン酢酸エステル（ザイティガ）が登場したほか、アンドロゲン受容体（AR）に競合的に結合してアンドロゲンのシグナル伝達を阻害するエンザルタミド（イクスタンジ）が臨床使用されている。

　今回承認されたアパルタミドは、ARに結合してアンドロゲンのシグナル伝達を阻害する抗アンドロゲン剤として、既存のエンザルタミドに次ぐ薬剤である。その作用機序は、（1）細胞質内ARに対するアンドロゲン結合を阻害、（2）細胞質内ARの核内移行を阻害、（3）核膜ARと転写因子領域との結合を阻止し、ARを介した転写を抑制するというもの。日本人を含む遠隔転移を有しないCRPC患者を対象とした国際共同第3相試験（ARN-509-003試験）から、本薬の有効性と安全性が確認された。海外では、2019年1月現在、5カ国（米国、カナダ、オーストラリア、アルゼンチン、ブラジル）および欧州で承認されている。

●【新薬】ダロルタミド（ニュベクオ）去勢抵抗性前立腺癌を治療する3番目のアンドロゲン受容体阻害薬
　　　　　　　日経　2020/03/20　北村 正樹（東京慈恵会医科大学附属病院薬剤部）
　2020年1月23日、前立腺癌治療薬ダロルタミド（商品名ニュベクオ錠300mg）の製造販売が承認された。適応は「遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌」、用法用量は「成人に1回600mg、1日2回食後に投与。患者の状態により適宜減量」となっている。

　前立腺癌は、男性ホルモンであるアンドロゲンにより増殖する癌であり、特に初期治療では、アンドロゲンの作用を抑制することが目標となる。具体的には、アンドロゲンを産生する精巣を摘除する外科手術（外科的去勢法）、アンドロゲンの作用を抑制する内科的治療（ホルモン療法）が行われている。

　中でもホルモン療法は、有効性が外科的去勢法と同等（非劣性）であることが確認されたことから、現在、中心的な治療として広く行われている。

　黄体形成ホルモン（LH）が主に下垂体前葉を通して精巣でのアンドロゲンの産生・分泌を促進させることから、ホルモン療法では、LHの作用を抑制するゴセレリン（ゾラデックス）やリュープロレリン（リュープリン他）といった黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）アゴニストが使用されている。

また、前立腺内のアンドロゲンのうち40％は副腎由来とされており、LH-RHアゴニストだけではアンドロゲン合成を抑制できないことから、現在では、副腎由来のアンドロゲンをも抑制するビカルタミド（カソデックス他）、フルタミド（オダイン他）、クロルマジノン（プロスタール他）などの抗アンドロゲン剤を併用するMAB療法も行われている。

　しかし、ホルモン療法を長期間継続すると、徐々にホルモン療法に抵抗性を示す癌細胞が増え、治療効果が消失してしまうことが知られている。このホルモン療法抵抗性となった状態は、外科的去勢後に症状が増悪した患者と合わせて「去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）」と称されている。そこでCRPCに対して、アンドロゲン合成に関与する酵素であるCYP17を阻害するアビラテロン酢酸エステル（ザイティガ）が登場したほか、アンドロゲン受容体（AR）に競合的に結合してアンドロゲンのシグナル伝達を阻害する、アンドロゲン受容体阻害薬のエンザルタミド（イクスタンジ）およびアパルタミド（アーリーダ）が臨床使用されている。

　ダロルタミドは、エンザルタミド、アパルタミドに次ぐアンドロゲン受容体阻害薬である。ただし、ダロルタミドの適応はアパルタミドと同じ「遠隔転移を有しないCRPC」であり、エンザルタミドの適応「CRPC」とは異なる。ダロルタミドは、ARのリガンド結合部位にアンドロゲンが結合するのを競合的に阻害するとともに、転写因子であるARの核内移行を阻害し、標的遺伝子の転写を抑制する。これらの作用により、ARを介したシグナル伝達を阻害し、アンドロゲン依存性腫瘍の増殖を抑制する。また、既存の薬剤とは異なる特徴的な化学構造（極性基を有するピラゾール環など）を有しており、ARと高い親和性で結合して強力な阻害作用を発揮する。