妊娠中の食物繊維摂取は胎児の代謝機能の発達を促し、出生後、子の肥満になりにくい体質をつくる

　東京農工大学大学院農学研究院応用生命化学部門の木村郁夫教授らと慶應義塾大学薬学部の長谷耕二教授らの研究グループは、妊娠中の母親の腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸が胎児の発達に影響を与えることによって、出生後の子の代謝機能の成熟に関与し、その結果、肥満発症の抑制に繋がることを明らかにした。周産期における母体の食生活や腸内環境の改善など、母体の栄養管理を介した先制医療や予防医学による新たな治療法の確立に向けて、今後、本成果の応用が期待される。本研究成果は、米国科学誌「Science」（2月28日付）に掲載。
　現状
　近年の抗生物質の使用拡大や、欧米食に代表される高糖質・高脂肪な高カロリー食、食物繊維の摂取不足のような食生活の変化は、腸内細菌叢に異常をきたし、その結果、肥満や糖尿病に代表される生活習慣病を含むさまざまな病気の罹患率を高めることが分かってきている。このように、成人の生活環境に対する腸内細菌叢の影響についてさまざまな報告がなされてきているが、胎児期での腸内細菌叢の影響に関してはあまり知られていませんでした。また、将来の健康や特定の病気への罹りやすさは、胎児期や生後早期の環境の影響を強く受けて決定されるというDOHaD仮説に関しても、コホート研究等により、低出生体重児は成人期に糖尿病や高血圧、高脂血症などの生活習慣病を発症するリスクが高い等の報告がされてきたが、その根底にあるメカニズムは未だ不明なままであった。
　本研究グループは、母体の腸内細菌叢が胎児の発達と出生後の疾患への感受性に及ぼす影響についてマウス実験により詳細な研究を行った。
　また、短鎖脂肪酸に代表される腸内細菌叢由来の代謝産物は、宿主のエネルギー源として利用されるだけではなく、シグナル伝達分子として脂肪酸受容体であるGPR41やGPR43のような宿主側の受容体を介して、宿主の生理機能にまで影響を及ぼす。我々は以前から、食由来成分や腸内細菌叢由来の代謝産物との相互作用を通じて、エネルギー代謝におけるこれら脂肪酸受容体の生物学的重要性を明らかにしてきた。
　研究成果
　本研究グループは、始めに、妊娠マウスを通常環境下、および無菌環境下で飼育した。分娩後は成長環境を同一にするために、両群の出生仔を通常環境下で仮親によって成育させた。離乳後、高脂肪食を摂取させたところ、 無菌母親マウスの仔は、成長に伴って重度の肥満になり、高血糖・高脂血症などのメタボリック症候群の症状を示した。また、妊娠中に食物繊維をほとんど含まない餌を与えた母親マウスの仔でも、同様な症状が観察された。一方で、食物繊維を豊富に含む餌を妊娠母親マウスに与えた場合には、生まれてきた仔マウスは肥満になりにくいことが分かった。このとき、母体の腸内細菌によって食物繊維が分解されて、短鎖脂肪酸が多く産生されることで、その一部は血液を介して胎児に届けられていることが分かった。
　そこで、無菌飼育した妊娠マウスや低食物繊維の餌を与えた妊娠マウスの餌に、短鎖脂肪酸の1つであるプロピオン酸を補充したところ、生まれてきた仔マウスの肥満が抑制された。このことから、妊娠中の母親の腸内細菌叢が産生する短鎖脂肪酸は、生まれてきた仔の肥満を予防することが分かった。
　興味深いことに、胎児の交感神経、腸管、膵臓には短鎖脂肪酸の受容体であるGPR41とGPR43が高発現していました。胎児は腸内細菌を持たないため、自分では短鎖脂肪酸を多く作ることはできない。よって、胎児組織のGPR41とGPR43は、母体の腸内から届けられた短鎖脂肪酸を感知していると考えられる。短鎖脂肪酸によって胎児のGPR41とGPR43が活性化すると、神経細胞、GLP-1陽性の腸内分泌細胞、膵β細胞の分化を促進することが分かった。その結果として、生後の仔の代謝・内分泌系が正常に成熟し、成長時のエネルギー代謝を整えることで、肥満になりくい体質を作ることを明らかにした。
　今後の展開
　本研究により、妊娠中の母体の腸内細菌叢は、短鎖脂肪酸を産生することにより、胎児の短鎖脂肪酸受容体を介して、出生後、子の肥満に対する抵抗性を与えることを明らかにした。これらの発見は、妊娠中の母体の腸内環境が、生活習慣病を防ぐために子孫の代謝プログラミングの決定に重要であることを示している。したがって、今回の発見は、母体の腸内環境と子の生活習慣病というDOHaD仮説の新たな連関を提唱するものである。
　また、本研究の成果は、母体への食事介入や栄養管理を介した先制医療や予防医学、更には腸内代謝産物や、その生体側の受容体を標的とした新たな代謝性疾患の治療薬の開発に寄与する可能性が大いに期待される。
　◆用語解説
　〇DOHaD仮説
　Developmental Origins of Health and Diseaseの略。胎児期や生後直後の健康・栄養状態が、成人になってからの健康に影響を及ぼすという概念のこと。
　〇コホート研究
　介入を行わず対象者の生活習慣や疾患などを一定期間に渡り調査・観察する「観察研究」の一つ。
　〇短鎖脂肪酸
　炭素数6以下の脂肪酸の総称。主に酢酸、プロピオン酸、酪酸がありエネルギー源や脂肪合成の基質として使用される。最近では、受容体を介したシグナル分子としての作用やエピジェネティック（DNAの配列変化によらず遺伝子発現を制御するシステム）な作用なども報告されている。
　〇脂肪酸受容体
　GPCR（G蛋白質共役型受容体：G-protein coupled receptor）群の一つ。脂肪酸をリガンドとする細胞膜を7回貫通する細胞膜上受容体の一つであり、三量体のGタンパク質を介して細胞内にシグナルを伝達する。短鎖脂肪酸受容体（GPR41やGPR43）、中鎖脂肪酸受容体（GPR84）、長鎖脂肪酸受容体（GPR40やGPR120）が知られている。
　〇無菌環境
　空気中の細菌や宿主の共生細菌が存在しない環境のこと。
　〇GLP-1
　Glucagon like peptide-1の略。腸内分泌細胞のL細胞から分泌される腸管ホルモンの一種であり、摂食調節やインスリン分泌の促進に関与する。
　〇膵β細胞
　膵臓のランゲルハンス島（島状に散在して内分泌を営む細胞群）内に局在するインスリン分泌細胞のこと。グルコース濃度に応じてインスリン分泌を促す。
　〇代謝プログラミング
　胎児期や生後早期などの臓器形成・成熟の感受性が高い時期における栄養環境などにより、代謝システムの形成に影響を及ぼすこと。

　今日は2月28日。でも今年は閏年（うるうどし）だから明日1日（2月29日）がある・・得したのか？損したのか？・・と考えてサリーマン生活を送っていた。
　天気は晴れ～曇り、朝はチラチラと小雪が舞う。
　今日も畑。”オオイヌノフグリ”の花が咲き出している・・春近し。
　緑葉が絨毯の様に広がり、これに白青の水玉模様を散らした様に花が咲く。花は4枚の萼・4枚の青紫色の花弁(根元で纏まり、一つの花冠となる)で、ゴマノハグサ科クワガタソウ属の特徴である、2本の雄しべ・1本の雌しべ。
　”オオイヌノフグリ”は、花が小さい”イヌノフグリ”より大きい花なので名付けられたようだ。”イヌノフグリ（犬陰嚢）”は”オオイヌノフグリ”と同科同属で、春に薄桃色の小さな花（径3mmほど）が咲く。かつては道端などで普通に見られた雑草であったが近年大幅に減少し、レッドデータブックでは絶滅危惧II類（絶滅の危険が増大している種）に指定されている。
　”イヌノフグリ”の名は、二つ付いた果実の様子が犬のフグリ（陰嚢：いんのう）に似ているから・・とても小さなフグリ。
　オオイヌノフグリ（大犬陰嚢）
　別名：天人唐草（てんにんからくさ）、星の瞳（ほしのひとみ）、瑠璃唐草（るりからくさ）
　英名：Bird's　eye
　学名：Veronica persica Poiret
　ゴマノハグサ科クワガタソウ属
　越年草
　ヨーロッパ原産、明治初期に渡来した帰化植物
　開花時期は2月～6月
　花色はコバルトブルー、花径は8mm程
　花は日が当たると広げ、日が陰ると閉じる