大阪大学大学院医学系研究科の長谷川哲雄特任研究員、石井優教授（免疫細胞生物学）らの研究グループは、破骨細胞には正常な破骨細胞とは性質も起源も異なる「悪玉破骨細胞」が存在することを世界で初めて明らかにした。本研究成果は、英国科学誌「Nature Immunology」に、11月19日に公開。
古い骨を溶かす「破骨細胞」は、生理的な状態では骨の内側のみに存在し、骨を造る「骨芽細胞」と協調して骨構造を緻密に維持している。一方、関節リウマチなどの病的な状態では関節組織に発生し、骨を「外側」から壊すことで関節構造を破壊する。これまでに「破骨細胞」とその「前駆細胞」の研究は、骨髄や脾臓や血液の細胞を用いて数多く行われてきたが、実際に病的な骨破壊が起こる「関節組織」を用いた解析は、病変部位が非常に小さいため詳細に行われてこなかった。そのため、正常な破骨細胞の発生過程と病的な破骨細胞の発生過程が同じなのか、明らかではなかった。これまでの通説では、この破骨細胞は一種類であり、働き方が異なることで、「良い働き」や「悪い働き」を行うと考えられてきたが、今回の研究グループは、これらの細胞は元々異なるものであり、病的な骨破壊を行う「悪玉破骨細胞」が存在することを同定した。
ポイント
〇炎症関節の細胞を採取・解析する技術を独自に開発し、関節炎で病的に骨を破壊する「悪玉破骨細胞」を同定した。
〇「悪玉破骨細胞」は、通常の骨代謝を担う「善玉破骨細胞」とは、性質も起源も異なることが分かった。
〇「悪玉破骨細胞」のみを特異的に阻害することで、善玉の破骨細胞が担う正常な骨の新陳代謝には影響を与えずに、関節リウマチ患者の病的な骨破壊のみ完全に阻止する画期的な治療薬開発が期待される。
研究成果
研究グループでは、関節炎において病的な骨破壊が起こる部位の組織（関節組織と骨の境界領域）を単離する独自のプロトコールを開発した。これにより、関節炎を発症した関節組織には、正常な骨の中には存在しない病的な「破骨前駆細胞」が存在することが明らかになり、「arthritis－associated osteoclastogenic macrophage（AtoM）」と命名した。AtoMは、関節に常在している細胞からではなく、骨髄由来の細胞が血流を介して関節に流入した後にM－CSFに反応して発生し、うち約10パーセントの細胞が関節局所で病的な「破骨細胞」へと分化していくことがシングルセル解析を用いて明らかになった。また、正常な破骨細胞へ分化するために必要なRANKL（ランクル）に加え、炎症性サイトカインであるTNFを同時に投与すると、関節に流入した骨髄由来の細胞がAtoMへ分化する能力がさらに高まることが明らかになった。
さらに網羅的な遺伝子発現を調べることで、AtoMがFoxM1と呼ばれる転写因子により部分的に制御されていることが示され、FoxM1の阻害薬がマウスにおいても、関節リウマチ患者さんの関節液から採取した細胞においても、破骨細胞への分化を阻害することが明らかとなった。
研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）
関節リウマチは、全人口の約1パーセントが罹患する、自己免疫疾患の中で最も頻度の高い病気の1つである。本疾患や、慢性的な関節炎を惹起する疾患群は、最終的に関節の表面に形成される病的な破骨細胞が骨を破壊することで著しい身体機能の低下、ひいては生命予後の悪化を招く。本研究成果により、病的な破骨細胞が発生する過程が詳細に解き明かされたことで、関節の表面に形成される病的な破骨細胞をターゲットとする新たな治療法の開発が期待される。
◆用語解説
注1）M－CSF（macrophage colony stimulating factor）
単球系細胞が破骨細胞へ分化するために必須のサイトカインの1つであり、単球系細胞の増殖や分化に関与する。
注2）シングルセル解析（single－cell RNA sequencing）
1つの細胞に含まれるメッセンジャーRNAからcDNAを作成し、増幅した後に次世代シークエンサーを用いて読み取ることで、全遺伝子の発現量を細胞毎に定量解析する手法。
注3）RANKL（蘭くる：receptor activator of nuclear factor－kappa B ligand）
単球系細胞が破骨細胞へ分化するために必須のサイトカインの1つであり、抗RANKL抗体はヒトにおいて骨粗鬆症や関節リウマチの治療薬として用いられている。
注4）TNF（tumor necrosis factor）
主にマクロファージにより産生される炎症性サイトカインの一種であり、抗TNF抗体は関節リウマチや炎症性腸疾患に対して効果を発揮する。
朝から晴れ～曇り。風は無風状態かな。最高気温が10℃、最低気温が1℃、・・畑に行ったら霜が降りていた。
小さなお庭で、”アリッサム（スイートアリッサム）”が咲いている。開花期間が長く、8月始めから咲いており、晩秋まで咲くのかな。小さな花が球状に纏まり、この球状花が集合し、這うように広がり、カーペット状になる。
花には甘い芳香があり、スイート・アリッサム(Sweet alyssum）と呼ばれる。花はアブラナ科に特徴の4弁花。花色には白花が多く、ピンク・赤・紫などもある。
スイートアリッサム
(Sweet alyssum、Alyssum)
別名：庭薺（にわなずな）
流通名はアリッサム
（アリッサムとして栽培されているのはロブラリア・マリティマの園芸品種）
学名：Lobularia maritima
アブラナ科ロブラリア属
多年草、園芸では1年草と扱う
地中海沿岸原産、渡来時期は不詳
開花時期は3月～6月と9月～11月
古い骨を溶かす「破骨細胞」は、生理的な状態では骨の内側のみに存在し、骨を造る「骨芽細胞」と協調して骨構造を緻密に維持している。一方、関節リウマチなどの病的な状態では関節組織に発生し、骨を「外側」から壊すことで関節構造を破壊する。これまでに「破骨細胞」とその「前駆細胞」の研究は、骨髄や脾臓や血液の細胞を用いて数多く行われてきたが、実際に病的な骨破壊が起こる「関節組織」を用いた解析は、病変部位が非常に小さいため詳細に行われてこなかった。そのため、正常な破骨細胞の発生過程と病的な破骨細胞の発生過程が同じなのか、明らかではなかった。これまでの通説では、この破骨細胞は一種類であり、働き方が異なることで、「良い働き」や「悪い働き」を行うと考えられてきたが、今回の研究グループは、これらの細胞は元々異なるものであり、病的な骨破壊を行う「悪玉破骨細胞」が存在することを同定した。
ポイント
〇炎症関節の細胞を採取・解析する技術を独自に開発し、関節炎で病的に骨を破壊する「悪玉破骨細胞」を同定した。
〇「悪玉破骨細胞」は、通常の骨代謝を担う「善玉破骨細胞」とは、性質も起源も異なることが分かった。
〇「悪玉破骨細胞」のみを特異的に阻害することで、善玉の破骨細胞が担う正常な骨の新陳代謝には影響を与えずに、関節リウマチ患者の病的な骨破壊のみ完全に阻止する画期的な治療薬開発が期待される。
研究成果
研究グループでは、関節炎において病的な骨破壊が起こる部位の組織（関節組織と骨の境界領域）を単離する独自のプロトコールを開発した。これにより、関節炎を発症した関節組織には、正常な骨の中には存在しない病的な「破骨前駆細胞」が存在することが明らかになり、「arthritis－associated osteoclastogenic macrophage（AtoM）」と命名した。AtoMは、関節に常在している細胞からではなく、骨髄由来の細胞が血流を介して関節に流入した後にM－CSFに反応して発生し、うち約10パーセントの細胞が関節局所で病的な「破骨細胞」へと分化していくことがシングルセル解析を用いて明らかになった。また、正常な破骨細胞へ分化するために必要なRANKL（ランクル）に加え、炎症性サイトカインであるTNFを同時に投与すると、関節に流入した骨髄由来の細胞がAtoMへ分化する能力がさらに高まることが明らかになった。
さらに網羅的な遺伝子発現を調べることで、AtoMがFoxM1と呼ばれる転写因子により部分的に制御されていることが示され、FoxM1の阻害薬がマウスにおいても、関節リウマチ患者さんの関節液から採取した細胞においても、破骨細胞への分化を阻害することが明らかとなった。
研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）
関節リウマチは、全人口の約1パーセントが罹患する、自己免疫疾患の中で最も頻度の高い病気の1つである。本疾患や、慢性的な関節炎を惹起する疾患群は、最終的に関節の表面に形成される病的な破骨細胞が骨を破壊することで著しい身体機能の低下、ひいては生命予後の悪化を招く。本研究成果により、病的な破骨細胞が発生する過程が詳細に解き明かされたことで、関節の表面に形成される病的な破骨細胞をターゲットとする新たな治療法の開発が期待される。
◆用語解説
注1）M－CSF（macrophage colony stimulating factor）
単球系細胞が破骨細胞へ分化するために必須のサイトカインの1つであり、単球系細胞の増殖や分化に関与する。
注2）シングルセル解析（single－cell RNA sequencing）
1つの細胞に含まれるメッセンジャーRNAからcDNAを作成し、増幅した後に次世代シークエンサーを用いて読み取ることで、全遺伝子の発現量を細胞毎に定量解析する手法。
注3）RANKL（蘭くる：receptor activator of nuclear factor－kappa B ligand）
単球系細胞が破骨細胞へ分化するために必須のサイトカインの1つであり、抗RANKL抗体はヒトにおいて骨粗鬆症や関節リウマチの治療薬として用いられている。
注4）TNF（tumor necrosis factor）
主にマクロファージにより産生される炎症性サイトカインの一種であり、抗TNF抗体は関節リウマチや炎症性腸疾患に対して効果を発揮する。
朝から晴れ～曇り。風は無風状態かな。最高気温が10℃、最低気温が1℃、・・畑に行ったら霜が降りていた。
小さなお庭で、”アリッサム（スイートアリッサム）”が咲いている。開花期間が長く、8月始めから咲いており、晩秋まで咲くのかな。小さな花が球状に纏まり、この球状花が集合し、這うように広がり、カーペット状になる。
花には甘い芳香があり、スイート・アリッサム(Sweet alyssum）と呼ばれる。花はアブラナ科に特徴の4弁花。花色には白花が多く、ピンク・赤・紫などもある。
スイートアリッサム
(Sweet alyssum、Alyssum)
別名：庭薺（にわなずな）
流通名はアリッサム
（アリッサムとして栽培されているのはロブラリア・マリティマの園芸品種）
学名：Lobularia maritima
アブラナ科ロブラリア属
多年草、園芸では1年草と扱う
地中海沿岸原産、渡来時期は不詳
開花時期は3月～6月と9月～11月