「超選択と集中」の企業変革を成功させ、高収益企業に変貌を遂げたオリンパスがつまずいた。米食品医薬品局（FDA）からWarning Letter（警告書）を受け、対応に今後3年間で600億円もの費用の捻出を余儀なくされた。
「内視鏡の王者」に何が起きたのか。
2023年6月20日、オリンパスは関東財務局長に「第155期有価証券報告書（2023年3月期）」を提出した。その「事業等のリスク」の項目には次のように記載されている。
「2022年11月から2023年3月にかけて、当社グループは、コンプレイント（苦情）対応、医療機器報告（MDR）、是正予防処置、リスクアセスメント、プロセスおよび設計の検証に関連して、日本の施設に対してFDAより3件のWarning Letterを受領しました。今後の経過によっては、FDAによりさらなる規制措置が取られる可能性があります」
FDAは医療機器メーカーなどの各企業に定期的に査察に入る。その一環でFDAがオリンパスに対して日本の開発拠点および工場の査察を行った結果、上記の通り、警告書の発出に至った。MDRを期限内に提出しなかったことや、製造工程の履歴管理などに問題が見つかったというのだ。
最終製品である内視鏡の性能や品質そのものに欠陥があったわけではない。査察時にFDAが指摘し、提出を求めたデータを、オリンパス側が出さなかったのが問題視された。設計や生産に関する妥当性を検証するためのデータ（バリデーションデータ）だという。
ただし、同社がFDAの要求を無視したわけでも、データ改ざんなどの不正を行ったわけでもない。実はオリンパスはデータ自体は提出した。ところが、それがFDAが求めたデータとは異なっていたというのが、同社への警告書送付の真相だ。
同社は超選択と集中により、「オリンパスの顔」であったカメラを扱う映像事業も、祖業であった顕微鏡を扱う科学事業も売却して、大胆に医療事業（内視鏡事業と治療機器事業）に絞り込んだ。その上、医療用消化器内視鏡では約70％と断トツの世界シェアを誇る企業である。そんな企業が内視鏡の設計や生産に関して米当局から警告を受けるというのは不可解だ。
これ以降は、会員記事
FDAの警告状（和訳）
FDA Warning Letter
オリンパスメディカルシステムズ株式会社
MARCS-CMS 654013 - 2023年3月15日
製品 医療機器
受理者 森下 誠司氏 オリンパスメディカルシステムズ株式会社
190-0182 東京都西多摩郡日の出町平井34-3
発行所 米国 2023年3月15日警告レター
森下様
2022 年 11 月 7 日から 2022 年 11 月 10 日にかけて東京に所在する貴社を査察した際、 米国食品医薬品局（FDA）の調査官は、貴社が十二指腸内視鏡用単回使用遠位カバーおよび気管支内視鏡用単回 使用吸引バルブアクセサリーを含む内視鏡および内視鏡アクセサリーを製造していると判断しました。連邦食品医薬品化粧品法（the Act）第201条(h)（合衆国法典第21編第321条(h)）に基づき、これらの製品は、疾病その他の状態の診断、または疾病の治癒、緩和、治療、もしくは予防に使用するため、または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼすために内視鏡とともに使用することを意図した付属品であるため、器具である。
この査察により、これらの器具は、その製造、包装、保管または設置に使用された方法、または使用された設備もしくは管理が、連邦規則集（CFR）タイトル21、パート820に記載されている品質システム規制の現行適正製造規範の要件に適合していないという点で、同法セクション501（h）（合衆国法典第21編第351条（h））の意味における粗悪品であることが判明した。
FDAは、貴社に発行されたForm FDA 483（FDA 483）「査察指摘事項リスト」に記載されたFDAの調査官の指摘事項に関して、2022年12月5日、2023年1月10日および2023年2月13日付で、オリンパスメディカルシステムズ株式会社日之出取締役森下誠司氏から回答を受領しました。以下に、指摘された各違反に関連して、この回答を述べます。これらの違反は以下を含むが、これらに限定されるものではない：
1. 21 CFR 820.100(a)(1)が要求する、不適合製品またはその他の品質問題の既存および潜在的な原因を特定するための、工程、作業操作、譲歩、品質監査報告書、品質記録、サービス記録、苦情、返品製品、およびその他の品質データの情報源の分析を含む、是正処置および予防処置を実施するための手順を適切に確立し、維持していないこと。例えば
A. 2020 年 11 月以降、オリンパスメディカルは「遠位端カバー」の型番 MAJ-2315 が "脱落" したとする約 160 件の苦情を受けた。貴社は傾向分析を実施し、その苦情件数がそのタイプの苦情について予想される件数を上回っ ていることを確認した。しかし、貴社は、この苦情の増加傾向を、是正措置および予防措置を開始するための品質データインプットとはみなしませんでした。
B. 苦情処理手順/OMBS (b)(4)のプロセスフロー図には、報告可能性の評価を必要とするような苦情調査（⇒報告だけで良いと評価されたもの）は、是正・予防措置の対象とはみなされないと記述されています。苦情は、CAPAサブシステムに含めるために分析されることが特に要求されており、報告可能とみなされた苦情は、最もリスクの高い苦情であるため、是正処置及び予防処置の実施のために考慮されることが特に重要である。
C. 不適合(b)(4)および(b)(4)は、2022 年 10 月 13 日から 10 月 23 日の間に Distal End Cap/MAJ-2315 のパッケージシールにしわが観察されたため開封された。貴社は、一部の低リスクの不適合については、不適合製品手順を使用する代わりに歩留まり管理が適切である可能性があると述べている。歩留まり管理は、目視で観察されたシールの欠陥が無菌バリアを損なわないという保証はなくても、パッケージシールの欠陥の許容レベルを許容するものである。パッケージ・シールはバリデートされたプロセスであり、シールのバリデートされた要件が満たされない場合、その結果は検証できない。包装シールの無菌性の潜在的な違反は、低リスクの不適合とはみなされない。包装シールの欠陥に対して歩留まり管理が不適切に適用されたため、不適合は不適合製品とみなされず、是正処置および予防処置のための品質データとして含まれなかった。
我々は、貴社の対応を検討し、適切ではないと判断した。貴社は、MAJ-2315の「脱落」の苦情を調査するためにCAPA-200735を開始し、健康ハザード分析（HHA）を実施した結果、追加措置は必要なく、患者における遠位キャップ脱落の苦情を引き続き監視するとの結論を出した。しかしながら、FDAは、患者に対するリスクが、現時点では追加措置の必要性がないほど低いということには同意していない。実施されたHHAは、処置中にカバーされていない内視鏡が取り外される際に曝露されることによって、患者へのリスクが増加しない方法／理由について論じていない。HHAは、カバーされていないスコープの先端で消化管をナビゲートすることによる組織損傷のリスクを考慮していない。さらに、貴社の文書は、使用者が正しく装着していれば、遠位キャップが脱落する可能性は低いと結論づけている。CAPA-200735は、キャップの欠陥を認識し、損傷させることなく正しくスコープに装着する能力など、21 CFR 820.30(g)で要求されるユーザーのニーズを実際に満たしているかどうかを考慮していません。貴社は、この苦情の傾向がなぜ CAPA にまでエスカレーションされなかったのかを明らかにするために、体系的な是正措置および予防措置を開始しましたが、患者においてキャップがスコープから脱落したという問題そのものに関する調査は不十分であったようです。
2. 変更または工程の逸脱が生じた場合、製造業者は、21 CFR 820.75(c)で要求されているように、工程を見直し、評価し、適切な場合には再バリデーションを実施することを保証していない。例えば、不適合(b)(4)は、無菌製品である MAJ-210/Lot H2410 の包装シールにしわと気泡があったため開封された。貴社は、シール後のパッケージの冷却速度を上げるため、製造装置の改造を行った。シールの完全性を実証するためにいくつかのテストが行われたが、プロセスの再検証は行われなかった。製品の無菌性は重要な要件であり、工程はその後の査察や試験で完全に検証することができないため、このような変更を行った場合は、工程のバリデーションと再検証を行う必要があります。
我々は、貴社の回答を検討し、適切ではないと結論づけた。貴社は、2023年1月31日までにMAJ-201のシーリング作業の再検証を実施する計画を明らかにした。また、貴社は、2023年2月23日までに、(b)(4)「プロセスバリデーション」及び(b)(4)「プロセスバリデーションの実施」を改訂し、再バリデーションが必要な時期を明確にするとともに、再バリデーションの決定が適切に行われるよう、誰が変更をレビューし、承認する必要があるかを明記すること、及び、2023年2月28日までに、(b)(4)「組立/加工装置管理」を改訂し、プロセスまたは装置の変更が行われる際に、変更管理プロセスが遵守されるようにすることを表明した。
貴社は、米国に流通する全製品に関連する過去2年間の苦情とMDRをレビューし、密封工程を変更した結果、無菌性が損なわれたことを示唆するシグナルが存在するかどうかを判断した。貴社が、他の市場にも出荷され、同じ懸念がある、あるいは第三者によって米国に輸入される可能性のある医療機器を評価したかどうかは不明である。貴社はこの点を明確にすべきである。貴社は、各製品の前回のフルバリデーション以降に米国で販売された全製品にお いて、フルバリデーションまたは部分的なリバリデーションを促すべき変更が行われてい ないかどうかを確認するために、すべての変更についてレトロスペクティブ・レ ビューを行い、製品およびリバリデーション要件への影響を調査するために、リバリデ ーションの必要性を示す適切な文書がない変更について、いくつかの不適合を 開示した。貴社は、2023年1月31日にMAJ-210シーリングプロセスの再バリデーションを完了した。貴社は、再バリデーションが必要な時期を明確にし、再バリデーションの決定が適切に行われるように、誰が変更をレビューし承認する必要があるかを明記するために、プロセスバリデーション手順を改訂することを含む、追加の是正措置を計画している。また、貴社は、工程または装置の変更が行われる際に、変更管理プロセスが確実に遵守されるよう、組立／加工装置管理手順の変更を実施する予定である。しかし、貴社は、これらの新しい手順について要員を訓練する計画について言及しておらず、また、実施されたレトロスペクティブ・レビューが手順の新しい要求事項に沿ったものであることを明確にしていない。貴社は、これら2点を明確にし、実施したことを示す文書を提出すべきである。
3. 21 CFR 820.198で義務付けられている、正式に指定された部署による苦情の受理、レビュー、評価の手順を適切に確立し、維持していなかったこと。
例えば、苦情(b)(4)は2020年11月21日にオリンパスメディカルが受理した。苦情には、"患者が食道外傷を負い"、"食道の組織が装置の遠位先端部に巻き込まれた "と記述されていた。また、苦情には、"顧客はこれらの事象をキャップのひび割れに起因する "とし、"包装から取り出したときにすでに数個がひび割れしていることに気づいた "と記載されている。貴社の苦情処理手順OMBS (b)(4)は、苦情の調査を30日以内に行うことを義務づけている。苦情の調査は2022年まで行われなかった。
我々は、貴社の対応を検討し、適切ではないと判断した。貴社は、FDA-483 の観察事項 4a の根本原因を特定するために CAPA-200739 を開始した。貴社は、スコープとキャップがシステム内でリンクされていないことが根本原因であると特定したようである。貴社は、MAJ-2315に関連するすべての苦情のレトロスペクティブ・レビューを完了し、TJF-Q190Vに加えて、遠位キャップを使用する他のスコープにも検索を拡大した。貴社は、このレトロスペクティブ・レビューにおいて、98件の苦情がその手順に従って開始されていないことを発見した。貴社は、2023年2月28日までに必要な調査を行い、必要に応じてMDRを提出すると述べた。
貴社は、(b)(4)「苦情処理」を改訂し、すべての関連／付随する機器について個別の苦情が開設されていることを確認するよう指示した。貴社は、(b)(4)苦情調査業務手順書を改訂し、苦情調査を実施する際に、すべての関連・付随する機器について個別の苦情が開設されていることを確認するための詳細な指示を盛り込んだ。貴社は、計画書の中で、担当者が新しい手順について研修を受けたことを確認した。
貴社は、2023年2月28日までに、包装からキャップが割れて出てくる問題に関連する過去2年間の苦情記録を遡及調査する予定である。
しかし、貴社のCAPAや文書からは、貴社の手順では30日以内に行うことになっているにもかかわらず、なぜ2年間も苦情の調査が行われなかったのかを調査したかどうかは明らかではない。
また、FDAの査察により、貴社が、同法第 519 条、同法第 21 U.S.C. § 360i、および 21 CFR Part 803 - Medical Device Reporting によって要求される、または同法第 21 U.S.C. § 352(t)(2)の下で要求される、同装置に関する材料または情報の提供を怠 った、または拒否したという点で、貴社の Single-Use Distal Cover (MAJ-2315) 装置は、同法第 502 条(t)(2)、同法第 21 U.S.C. § 352(t)(2)の下で不当表示されていることが判明しました。重大な違反には以下が含まれるが、これらに限定されない：
1. 21 CFR 803.17(a)で義務付けられている書面化されたMDR手順を適切に開発、維持、実施しなかったこと。
例えば、査察中、貴社は「医療機器報告作業指示書」（OMBS (b)(4)、2022 年 10/26 日付）と題する文書を MDR 手順書として確認しました。その手順を確認したところ、以下の不備が指摘された：
A. A. この手順書は、21 CFR 803.17(a)(1)が要求する、MDR要求事項の対象となりうる事象の適時かつ効果的な特定、伝達、および評価を提供する内部システムを確立していない。例えば、この手順書には、21 CFR 803.3の用語「気づく」、「誤作動」、「MDR報告対象事象」、及び803.20(c)(1)にある用語「合理的に示唆する」の定義が含まれている。しかし、この手順では、21 CFR Part 803.3から「引き起こされたまたは寄与された」および「重大な傷害」という用語の定義が省かれている。これらの用語の定義が手順から除外されているため、21 CFR 803.50(a)に基づく報告の基準を満たす可能性のある苦情を評価する際に、報告可能性の判断を誤る可能性があります。
B. 手順書は、ある事象が 21 CFR 803.17(a)(2)が要求する、本項に基づく報告の基準を満たすか否かを判断するための標準化されたレビュープロセスを提供する内部システムを確立していない。
a. 例えば、各 MDR 報告対象事象の調査を実施し、事象の原因を評価する指示がない。
b. b. 貴社の MDR 手順書の MDR デシジョンツリーには、MDR が 21 CFR 803.17(a)(1)で要求される報告期限内に FDA に提出されるよう、MDR として特定された事象を調査するプロセスが記載されていません。
C. C. 手順は、21 CFR 803.17(a)(3)で要求されるように、完全な医療機器報告の適時送信を提供する内部システムを確立していない。具体的には、手順には以下が含まれていない：
a. a. FDA 3500Aフォームの入手方法と記入方法の説明。
b. b. 21 CFR 803.12(a)に従い、FDAが処理、レビュー、保管できる電子フォーマットで、初回報告書および補足またはフォローアップ報告書をFDAに提出するためのプロセス。
c. 各事象について、貴社が合理的に把握しているすべての情報を確実に提出する方法。具体的には、Form 3500A のどのセクションに、貴社が保有する全ての情報、及び、貴社内での合理的なフォローアップの結果入手可能となった情報を記入する必要があるのか。
貴社の回答は、FDA-483 に記載されていないため、上記の手続き上の不備には言及していない。
2. 21 CFR 803.50(a)(2)で義務付けられているように、貴社が販売する装置が誤動作し、その誤動作が再発した場合、この装置または貴社が販売する類似の装置が死亡または重篤な傷害を引き起こすか、またはその一因となる可能性があることを合理的に示唆する情報を、貴社が何らかの情報源から入手したか、または知った日から30暦日以内にFDAに報告書を提出しなかったこと。
例えば、苦情(b)(4)および(b)(4)に含まれる情報は、貴社の遠位カバー付き十二指腸ビデオスコープMAJ-2315が使用中に誤動作（例えば、キャップの亀裂）し、粘膜組織の損傷の可能性があることを合理的に示唆している。貴社は、当該不具合についてリコール Z-1292-2021 を開始した。前文によれば、医療機器；医療ユーザー施設および製造業者の報告、認証および登録；最終規則、 60 Fed. 63585 (December 11, 1995)のコメント12によれば、製造業者が当該機器または他の類似機器の誤作動の結果として、法 第 518 条または第 519 条(g)に基づく措置を講じるか、または講じる必要がある場合、その誤作動は報告対象となる。当該機器の誤作動が再発しても、死亡または重篤な傷害を引き起こしたり、その一因となったりする可能性がないことを除外する情報は、苦情には含まれていません。貴社は、言及された各事象に対応するMDR（MDR番号8010047-2021-03794、8010047-2022-02861、8010047-2021-03786、8010047-2022-02867、8010047-2021-03796、8010047-2022-02865）を提出したが、MDRは要求された30暦日以内にFDAに受理されなかった。
貴社の対応が適切であったかどうかは、現時点では判断できません。貴社は、キャップのひび割れ問題の根本原因を調査するために一連の CAPA を開始し、それに従って対処する計画を持っている。しかしながら、貴社は、報告可能性のためのレトロスペクティブ・レビューを含め、体系的な是正措置が完全に実施されたことを示す文書または証拠を提供していない。
貴社は、言及された不具合に対処するためのCAPAを完了し、苦情処理プロセスを更新している最中である。さらに、貴社はMAJ-2315に関連するすべての苦情およびMAJ-2315と併用される内視鏡（TJF-Q190V、TJF-Q290V、TJF-Q170V）に関する苦情のレトロスペクティブレビューを実施した。その結果、98件の苦情がさらなる調査の対象として特定され、貴社は報告可能性を評価中である。しかしながら、貴社は、報告可能性のためのレトロスペクティブ・レビューを含め、体系的な是正措置が完全に実施されたことを示す文書または証拠を提出していない。
貴社は、苦情処理手順の更新を完了し、新たに確認された割れたキャップに関連する事象について、報告可能性を評価中である。しかし、貴社は、新たに特定された報告義務のある事象の提出を含め、体系的な是正措置が完 全に実施されたことを示す文書または証拠を提出していない。
他の連邦機関は、連邦契約の締結を検討する際に、貴社がFD&C法およびその施行規則を遵守していることを考慮する可能性があります。さらに、FDAがクラスIII機器の市販前承認申請に合理的に関連する品質システム規則違反があると判断した場合、その違反に対処するまでそのような機器は承認されません。
この書簡を受領した日から15営業日以内に、貴社が指摘された違反に対処するために講じた具体的な措置について、これらの違反または類似の違反の再発を防止するために貴社がどのような計画を立てているかの説明を含め、文書で本局に通知してください。また、貴事務所が実施した是正および/または是正措置（体系的な問題に対処するものでなければな らない）の文書も添付すること。貴事務所が計画した是正および/または是正措置が長期的に実施される場合は、その実施予定 を含めてください。是正および/または是正措置が15営業日以内に完了できない場合は、遅延の理由とこれらの活動が完了するまでの期間を記載してください。FDAのレビューを容易にするため、英語以外の文書の翻訳を提出してください。
貴社の対応が適切であったかどうか、また、適切な修正および/または是正措置が実施されたことを確認するために、貴社の施設を再点検する必要があるかどうかを通知します。貴社製品が FD&C 法に違反していないと考える場合は、貴社の回答の一部として、その理由と裏付けとなる情報を記載し てください。
貴社の回答は、電子メール（CDRHWarningLetterResponses@fda.hhs.gov）または郵送（Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health, Office of Regulatory Programs, Division of Regulatory Programs 2, FDA Regulatory Inspections and Audits Team, White Oak Building 66, 10903 New Hampshire Ave., Silver Spring, MD 20993）にてお送りください。返信の際は CMS ケース番号 654013 をご参照ください。この書簡の内容に関してご質問がある場合は、下記までご連絡ください： Shanil Haugen, Ph.D., Shanil.Haugen@fda.hhs.gov。
最後に、この書簡はあなたの会社の施設における違反のすべてを網羅することを意図したものではないことをご理解ください。FDAが管理する適用法および規制を確実に遵守することは、貴社の責任です。本書簡および査察終了時に発行された査察観察事項（FDA483）に記載された具体的な違反は、貴社の製造および品質管理システムにおける重大な問題の徴候である可能性があります。貴社は、違反の原因を調査・究明し、違反に対処して製品をコンプライアンスに適合させるための迅速な措置を講じるべきである。
敬具
感想；
オリンパスのCEOはインタビューに最後、下記の言葉で終えられてました。
「だからこそ、600億円の予算を確保している。この金額で、FDAのバリデーションへの対応はもちろん、将来のオリンパスにも投資する。この投資はチャンスだ」
「FDAへの対応に関して、私には社員に言い続けていることがある。『確かに、取り組まなければならない。しかし、これはFDAに対応するためだけに行うのではなく、我々の将来のためだ』と。我々はチャンスをもらった。だからこそ、取り組まなければならないと、私は社員に語り続けている」
品質問題には、人と金、時間が必要です。
その問題に対応できる人の養成が必須です。
かつ経営陣が必要なお金と時間を投資する判断が必要です。
武田薬品工業の光工場もFDAの査察を受けて大変な思いをしました。
ドル箱商品のリュープリンの製剤製造所は光工場だけだったため、供給に問題を起こされたようです。
FDAの警告状の詳細は下記のサイトご参照
品質を維持するには、経営陣に理解が必須です。
コストを優先することはとても大切です。
しかし、コストを優先し過ぎて、必要な投資をしないと、コスト優先で得た利益以上に損失を被るということです。
①福井県の小林化工さんは会社が潰れました。
②富山県の日医工さんは会社が潰れる寸前まで行き、今再建途中です。
③多くの製薬会社も問題を起こしています。
FDAの警告状をまとめると下記の視点ではないでしょうか？
①患者さんへのリスク評価をしていない。
②SOPどおりにしていなかった。
・特に苦情対応を30日以内に調査していない。
・CAPAを行っていない。
③必要なバリデーションを行っていない。
④160件の苦情を報告だけで済ませる軽微な問題と位置づけていたが、それが軽微だと検証していなかった。
⑤FDAの警告状で求めた対策に答えていない（不十分）
オリンパスは医療機器ですが、これは医薬品製造においても共通する項目のように思います。
オリンパスがカメラと顕微鏡事業を売却し、医療機器分野に特化しているのは知りませんでした。
そして社長は外国人です。
オリンパス事件 ウイキペディアより
オリンパス株式会社が巨額の損失を「飛ばし」という手法で、損益を10年以上の長期にわたって隠し続けた末に負債を粉飾決算で処理した事件である。
2011年7月、雑誌FACTAの調査報道によるスクープとイギリス人社長の早期解任を契機に発覚し、大きな注目を集めた。
⇒
イギリス人社長が内部の問題を開示したため、解任されたのはよく知られています。しかし、その結果、オリンパスはギリギリのところで立ち止まれました。
もう外国人の社長はこりごりなのかと思ったら、やはり経営の透明化をはかるためにも、また国際的な視野を深めるためにも社長は日本人に拘っていないのでしょう。