追記
沢井、ドーピング禁止薬物混入による訴訟でレスリング選手と和解
https://ptj.jiho.jp/article/143375 2021/03/19
沢井製薬は2021年3月16日、胃炎・胃潰瘍治療剤『エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」』へのドーピング禁止薬物アセタゾラミド混入をめぐり、国内男子レスリング選手から訴訟を提起されていた件について、10日付で和解が成立したと発表した。
国内男子レスリング選手は、2018年6月に出場した全日本選抜選手権時に同製品を服用していたが、ドーピング検査において禁止薬物のアセタゾラミドが検出され、同8月に暫定的資格停止処分を受けていた。
沢井は当該製品の原薬購入先である陽進堂とともに原因究明を進め、アセタゾラミドは陽進堂から購入した原薬製造元の製造ラインにおいて、生産設備を共有しているエカベトナトリウムにアセタゾラミドが残留し、最終製剤までキャリーオーバーしたことが原因との考えを示す報告書を2019年4月に厚生労働省に報告した。また混入レベルについても、PIC/S GMPガイドラインにおける最も厳しい基準である「10ppm基準」から逸脱しないこともあわせて報告している。一方でレスリング選手に対しては解決に向けて協議を行っていたが解決に至らず、2019年10月に約6000万円の損害賠償を求める訴訟を東京地裁に提起されていた。
今回の和解では、以下3点について合意している。
原薬および製剤に含まれていたアセタゾラミドについて沢井製薬の分析結果が正しい
エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」はPIC/S GMPガイドライン基準を逸脱していない
沢井製薬に法的責任を含む何らの責任はない
⇒
沢井製薬さんは名を取られたのでしょう。
和解金額が開示されていません。
訴えられた方は実を取られたのだと思います。
洗浄バリデーションでは３つの基準の一番厳しいのをGMP省令として求めています。
・10ppm以下
・0.1％以下
・目視確認以下
今回のコンタミは最大でも一桁のppmでした。
ただ、目視確認の時には、”スパイクテスト”でこの物質がいくらなら目視で確認するかを試験します。
ところが、インドの原薬製造所ではそのスパイク試験を行っていませんでした。
沢井製薬さんもそこまで要求されていませんでした。
それは本来GMPとして行っておくべきでした。
そこまで追求を問題視されたかどうかはわかりません。
そのことは弁護士側にGMPに詳しい人がいないと分からないかと思います。
沢井製薬さんは対策として、インドの原薬メーカーにこのスパイクテストを求められました。
今回のケースは、すべての医薬製造販売会社や製造所が”他山の石”として同じ失敗を繰り返さないことではないでしょうか。
ただ、この失敗はミスではなく、同じ製造所でドーピング対象薬を作っている場合には、GMPで求められている基準より高いレベルの基準がが必要だとの学びになります。
2019-04-30 01:22:00
https://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20190419-00050275-yom-soci 読売新聞4/20(土)
沢井製薬（本社・大阪市）の胃腸薬「エカベトＮａ顆粒サワイ」から、ドーピング検査で禁止薬物とされるアセタゾラミドが検出された問題で、同社などは１９日、インドのメーカーの工場で原料を作る際に混入が起きたとする報告書を厚生労働省に提出した。工場の同じ生産工程でアセタゾラミドを含む製品も作っていた。
日本アンチ・ドーピング機構は同日、選手と指導者に対し、胃腸薬の使用に注意するよう呼びかけた。既に、ドーピング検査で陽性反応が出たレスリング選手に関し、胃腸薬に本来含まれていないはずの禁止薬物が入っていたためとして、暫定的資格停止処分を取り消している。
https://www.sawai.co.jp/release_list/20190419/671/
【第3報】エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」に関する調査結果のご報告
沢井製薬株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：澤井光郎）は、2019年3月4日に弊社製品『エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」』について、アセタゾラミド（※1）が微量に混入しているとの厚生労働省からの情報提供に基づき、使用中止と回収のお知らせをいたしました。ただちに、弊社及び当該製品の原薬購入先である株式会社陽進堂（以下「陽進堂」）にて原因究明を進めた結果、原因が判明しましたのでご報告させていただきます。なお、これらの調査結果をもとに、4月19日に厚生労働省に報告書（※2）を提出いたしました。
このたびは、皆様に多大なご心配とご迷惑をおかけしましたことを改めて心よりお詫び申し上げます。今後、より一層の品質管理に努めてまいりますので、何卒よろしくお願い申し上げます。
記
１．原因
弊社で取り扱いのないアセタゾラミドが混入していたため、原薬の製造段階で混入したのではないかと考え、当社工場に入荷済みの計145ロットの対象原薬のうち76ロットを分析したところ、76ロット全てにおいてごく微量のアセタゾラミドが混入していることを確認いたしました。したがって、対象原薬は全ロットにアセタゾラミドが微量混入していると推測されます。これは、陽進堂から購入した原薬の製造元の製造ラインで生産設備を共有しているエカベトナトリウムにアセタゾラミドが残留し、最終製剤までキャリーオーバーしたことが原因と考えます。
一方、別メーカーの原薬を同様に分析したところ、アセタゾラミドの混入がないことを確認したことから、本事案に由来する競技者のドーピング陽性反応は、アセタゾラミドが微量混入した対象原薬を含む弊社製品を服用したことが原因と考えられます。
２．今後の対策
混入レベルについてはPIC/S GMP ガイドライン（※3）の当事案における最も厳しい基準である10ppm基準から逸脱するものではありませんでしたが、キャリーオーバーの原因となった工程をより厳格に、残留量を可能な限り低減すべく、弊社品質管理体制の一層の強化に加え、陽進堂と協力して検討を行ってまいります。
３．安全性について
今回の調査で検出されたアセタゾラミドの量については極めて微量であり、無毒性許容量（※4）の1/1,000程度であることが確認されており、当該製剤であるエカベトNa顆粒66.7％「サワイ」を長期継続服用した場合であっても、安全性には問題ないものと判断しております。なお、これまでに本件に関連した健康被害の報告はありません。
ただし、アセタゾラミドは、2018年禁止表国際基準における「利尿薬および隠蔽薬」としてドーピング禁止薬物とされており、日本アンチ・ドーピング機構から注意喚起が発出されていることから、スポーツ競技者の皆様は引き続き服用を控えていただきますよう、お願いいたします。
また、同じ製造設備を共有している他の原薬2成分は国内で再結晶精製しており、アセタゾラミドの混入がないことを確認しております。
※1 アセタゾラミド：
1958年8月に販売開始された薬で現在も緑内障など多様な疾患に使用されています
※2 報告書：
2019年4月19日付で厚生労働省へ提出した報告書を添付しております
※3 PIC/S GMPガイドライン：
国際的な医薬品査察協定及び医薬品審査共同スキーム(PIC/S)のGMPガイドライン
※4 無毒性許容量 ：
毒性学的に長期間継続してエカベトNa顆粒を最大用量で服薬したと仮定した場合であってもアセタゾラミドによる健康被害が生じないと考えられる量
◆お問い合わせ先◆
一般の患者様 0120-373-381（お客様相談室）
医療関係者様 0120-381-999（医薬品情報センター）
報道関係者様 06-6105-5718（広報・IRグループ）
【添付】2019年4月19日付_厚生労働省へ提出した報告書.pdf [160KB]
平成３１年４月１９日
厚生労働省医薬・生活衛生局 監視指導・麻薬対策課長 殿
沢井製薬株式会社 代表取締役社長 澤井 光郎
株式会社陽進堂 代表取締役社長 北村 博樹
報告書
エカベトナトリウム製剤からアセタゾラミドが検出された件につきまして、以下のとおりご報告申し上げます。
１．これまでの経緯
沢井製薬株式会社（以下「沢井製薬」）と株式会社陽進堂（以下「陽進堂」）のこれまでの対応経緯については以下のとおりです。
3月1日、厚生労働省監視指導・麻薬対策課から沢井製薬に対して『エカベトNa 顆 粒66.7%「サワイ」』にアセタゾラミドが微量混入しているとの第一報があり、翌日厚 生労働省監視指導・麻薬対策課と面談いたしました。沢井製薬工場では混入疑義のある当該物質を取り扱っていなかったことから、エカベト製剤の製造に使用した原薬に混入していた可能性が考えられました。3月3日、沢井製薬社内での検討の結果、市場出荷済で使用期限内(３年)の全162ロットの自主回収を決定し、3月4日より回収を開始いたしました。また、原因究明のため、エカベトナトリウム中のアセタゾラミドの分析法の検討を開始し、製剤及び原薬の分析を実施いたしました。
陽進堂は、3月3日に沢井製薬より第一報を受けた後、事実確認のため直ちにNAKODA 社へ機器の洗浄手順、確認方法及びアセタゾラミドの生産状況についての調査依頼を実施するとともに、沢井製薬同様、分析方法の検討を行い原薬及び製剤の分析を実施いたしました。
沢井製薬及び陽進堂での分析結果、原薬製造所であるNAKODA 社におけるこれまでの管理状況と検討依頼事項等については、以下のとおりです。
２．製剤の分析結果
NAKODA 社製原薬を使用して生産された製剤（沢井製薬：エカベトNa 顆粒66.7％「サ ワイ」、陽進堂：エカベトNa 顆粒66.7％「YD」及びその共同開発製剤（日新製薬株式 会社：エカベトNa 顆粒66.7％「NS」、マイラン製薬株式会社：エカベトNa 顆粒66.7％ 「ファイザー」、辰巳化学株式会社：エカベトNa顆粒66.7％「TCK」））の内、使用期限内のロット分析（LC-MS-MS 法、沢井製薬14 ロット、陽進堂及び共同開発製剤 197 ロット）を行いました（定量限界：0.1ppm）。全211ロットを分析した結果、定量限界以下～5.3ppm（平均値：0.6ppm、中央値： 0.4ppm）のアセタゾラミドが検出されました。内訳は、沢井製薬14ロットの結果が、0.2ppm～5.3ppm（平均値：1.0ppm、中央値：0.9ppm）、陽進堂及び共同開発製剤197ロットの結果が、定量限界以下～2.9ppm（平均値：0.5ppm、中央値：0.4ppm）でした。分析を行った製剤211ロット中1ロットで5.3ppmと他のロットと比較して高い値が 認められたロットがありましたが、その他はいずれも低い値で推移していることを確認しました。 一方、別製造所の原薬エカベトナトリウムが使用されたエカベトNa顆粒66.7％「サワイ」からは、アセタゾラミドが検出されませんでした（LC-MS-MS法、7ロットいずれもN.D.（検出限界0.02ppm））。
３．原薬の分析結果
沢井製薬、陽進堂にてNAKODA 社製原薬エカベトナトリウム中のアセタゾラミドについて分析（LC-MS-MS 法、延べ138 ロット）を行った結果、全ての原薬ロットから0.1ppm ～7.6ppm（平均値：1.1ppm、中央値：0.8ppm）のアセタゾラミドが検出されました（定量限界：0.1ppm）。分析を行ったNAKODA社製原薬のうち、2ロットで6.2ppm、7.6ppmと他のロットと比較して高い値が認められたロットがありましたが、その他はいずれも低い値で推移していることを確認いたしました。一方でエカベトNa顆粒66.7％「サワイ」に使用されていた別製造所の原薬エカベトナトリウムからは、アセタゾラミドが検出されませんでした（LC-MS-MS 法、5 ロットいずれもN.D.（検出限界0.02ppm））。以上の分析結果から、エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」にアセタゾラミドが混入した原因は、NAKODA社製原薬からのキャリーオーバーと判断いたしました。
４．洗浄基準に関する考察
PIC/S GMP ガイドラインでは、製品残渣のキャリーオーバーについて、以下の3つの内最も厳しい基準で管理するように指導されています。
１）次製品の最大1 日使用量に含まれる量が、ある製品の通常使用量の 0.1％以 下（0.1％基準）
２）他の製品に含まれる製品の量が10ppm 以下（10ppm 基準）
３）洗浄手順を実行した後の設備上に残留物が見えない（目視基準）
上記３つの基準に従い、エカベトナトリウム中のアセタゾラミドのキャリーオーバーについて評価を行いました。
１）0.1％基準
アセタゾラミドを有効成分として含有する製剤（ダイアモックス）の添付文書から、アセタゾラミドの一日最小投与量は、適宜増減を考慮して62.5mg。 エカベト Na 顆粒 66.7％の添付文書から、原薬エカベトナトリウムの一日最大 投与量は、4,000mg。原薬エカベトナトリウムの一日最大投与量4,000mg 中に許容されるアセタゾラミドの混入量は62.5mgの0.1％として算出すると、62.5(mg)×0.1％/4,000(mg) ＝15.6ppm となります。
２）10ppm 基準
原薬エカベトナトリウム中に含まれるアセタゾラミドの量が、10ppm 以下とな ります。
３）目視基準
目視基準の採用に当たっては、設備表面と同じ材質を使用した模擬表面を用意し、そこに希釈した薬液を塗布して乾燥させた後、表面上の物質の有無を目視確認することにより目視確認できる塗布量の検出限界を検証するスパイクテストの実施が求められますが、NAKODA 社ではスパイクテストを実施しておりません。また、前述の0.1％基準、10ppm基準と同等以上の検出能力が実証されない場合、目視基準を採用すべきではないとされていることから、0.1％基準、10ppm基準がより厳しいと判断いたします。
上記のとおりPIC/S GMPガイドラインにおいて最も厳しい基準は10ppm基準となります。原薬及び製剤の分析結果から、いずれも10ppm 未満で推移していることを確認しております。以上の結果から、原薬エカベトナトリウムへアセタゾラミドがキャリーオーバーしたことが原因で、原薬及び製剤から検出されておりますが、その混入レベルについては、PIC/SGMPガイドラインの基準から逸脱するものではありませんでした。
５．製剤の安全性に関する考察
アセタゾラミドが検出された原薬ロットを使用した製剤を、長期継続服用した場合のヒトへの安全性に関する影響について、以下のとおり考察いたしました。
アセタゾラミドを有効成分として含有する製剤（ダイアモックス）のＩＦの記載内容から、アセタゾラミドの無毒性量（以下、NOAEL＝No Observed Adverse Effect Level）は、100mg/kg/日。ヒトへの無毒性量から一日摂取許容量（以下、ADI＝Acceptable Daily Intake）とした場合、ADI＝NOAEL/不確実係数積と表せます。
不確実係数積＝(種差)×(個人差)×(試験期間)と表すことができる（種差の係数（動物試験：ラット）；10、個人差の係数;10、試験期間6ヶ月の場合の係数；
2）ので、ADI＝100(mg/kg/日)/(10×10×2)と表され、ADI＝0.5mg/kg/日となります。 体重50kg のヒトを対象とした場合、ADI(50kg)＝25mg/日となります。前述のとおり、エカベトNa顆粒66.7％製剤の一日最大投与量は、適宜増減を考慮 すると6ｇ（エカベトナトリウムとして4,000mg）となります。製剤中の無毒性許容量は、ADI(50kg)/エカベトNa顆粒66.7％の一日最大投与量で表されることから、25(mg/日)/6,000(mg/日)＝4,167ppm となります。
製剤の分析結果から製剤中のアセタゾラミド混入量は、いずれも無毒性許容量の1/1,000 程度であることが確認されております。以上の結果から、当該製剤を長期継続服用した場合であっても、安全性には問題無いものと判断しております。なお、これまでに本件に関連した健康被害の報告はありません。
６．原薬製造所であるNAKODA社でのこれまでの管理状況
NAKODA社における生産後の洗浄手順は、設備を共用する品目のうち、製品特性に応じてグループ分けを行い、グループごとの洗浄方法を設定しておりました。また、共用設備ごとにこの洗浄方法に従い洗浄作業を行った後のリンス液を回収し、そのリンス液中の成分濃度を測定する形で、洗浄作業の確認をキャンペーン生産ごとに行っておりました。リンス液中の成分濃度の規格は、APIC※ガイドに基づきMACO（最大許容キャリーオ ーバー量）を算出し、基準値を設定して運用されておりました。NAKODA 社の洗浄後の確認結果について記録を取寄せ確認したところ、キャンペーン 生産後のリンス液中濃度は、いずれも基準値以下で管理されており、GMP 上一定の製造管理が実施されていたことを確認しました。
※ APIC:Active Pharmaceutical Ingredients Committee;Cefic(欧州化学工業連盟)の原薬委員会
７．NAKODA 社への検討依頼状況
今回、原薬エカベトNa からアセタゾラミドが検出されたことを受け、より厳格な洗浄作業の実施と洗浄確認基準の見直しをNAKODA社へ検討するよう要請を行っており ます。まずは、キャリーオーバー量を技術的・科学的に減らせるのかを検討するため、以下の検討を依頼いたしました。
①機器の洗浄ワーストポイントの再検索と洗浄方法の見直し
②リンス回数とリンス液中の成分濃度の推移の確認
NAKODA 社からは、
①について、現在洗浄しにくい部分については分解した上で部品を洗浄している旨の回答がありました。しかしながら、分解した個々の部品の洗浄状態の確認と、現在までに認識されていないワーストポイントが存在している可能性も考慮し、洗浄ワーストポイントの再検索と洗浄方法の見直しについて、再確認と検討を依頼しております。
②については、NAKODA 社より 2018 年のキャンペーン生産切換え時のリンス液濃度の確認結果から、それぞれの共用機器で最もリンス液濃度が高かったものを積算した結果について報告がありました。この報告によると、リンス液中のアセタゾラミド残 留量が、全て次生産のエカベトナトリウムにキャリーオーバーしたと仮定した場合であっても、その総量は1.26ｇであり、原薬1ロット中の濃度としては、4.8ppmでした。結果的にPIC/SGMPガイドラインの10ppm 基準を満たす形にはなりますが、更なる残留量の低減が可能であるかを見極める必要があることをNAKODA社へ説明し、NAKODA社にてリンス回数を増やした場合の検証を近々に実施いたします。その結果については、別途ご報告いたします。引き続きNAKODA 社と問題意識を共有するとともに、残留量が可能な限り低減できるよう洗浄方法の改良を進めてまいります。
８．今後の対応について前述したとおり、LC-MS-MS法による製剤分析結果から、市場流通中のエカベトNa製剤の安全性については、問題無いと考えております。しかしながら、NAKODA社での洗浄作業の見直しが完了するまでの期間についても、製剤のモニタリングが必要と考えております。今回製剤の分析をLC-MS-MS 法で行いましたが、本分析機器は、研究開発部門所有の分析機器であり、製剤工場では保有しておらず一般的なGMP 管理上の分析機器ではありません。今後生産するエカベトNa製剤については、GMP管理上一般的な分析機器であるHPLCを用いて出荷判定時に確認することを検討しております。また、NAKODA 社にて原薬アセタゾラミドと生産設備を共有している原薬ファモチジン、原薬ノルフロキサシンについては、陽進堂にて精製工程を実施しており、いずれの原薬からもアセタゾラミドの検出は認められておりません。従ってエカベトNa顆粒のような原薬及び製剤へのキャリーオーバーのリスクは無いと判断しております。その他、生産設備を共用している原薬同士のキャリーオーバーの状況については、NAKODA社と協力して引き続き検証するとともに、安全性等の観点から評価を行い、問題無いことを確認していく所存です。また検証作業とは別に、前述のとおり、NAKODA社における生産機器の洗浄方法の改良を進め、残留量を可能な限り低減した上で、PIC/S GMP ガイドラインの10ppm基準を十分に満たす形で適切に管理されるよう引き続き指導してまいります。
以上
http://www.info.pmda.go.jp/rgo/MainServlet?recallno=2-8721
販売名：エカベトNa顆粒66.7%「サワイ」の製品回収
https://www.japan-sports.or.jp/news/tabid92.html?itemid=3930&dispmid=457
競技者及び指導者へのアンチ・ドーピングに関する注意喚起について
https://www.pref.ehime.jp/h25300/tsuuchishuu/yakuji/documents/tougou.pdf事務連絡 平成 31 年４月 19 日
都道府県薬務主管課 御中
厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課
医薬品へのドーピング禁止物質の混入について
https://www.sawai.co.jp/company/release/
沢井製薬 2019年プレスリリース
https://www.sawai.co.jp/files/press/2019/20190305.pdf
【第2報】エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」 使用中止と回収に関するお知らせ
https://www.sawai.co.jp/files/press/2019/t3xfp1pgnb.pdf
エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」 使用中止と回収のお知らせ
https://www.wada-ama.org/sites/default/files/resources/files/wada_2019_japanese_prohibited_list.pdf
世界アンチ・ドーピング規程(禁止薬剤リスト）
THE WORLD ANTI-DOPING CODE INTERNATIONAL STANDARD PROHIBITED
PMDAの回収サイト（3月4日に回収実施）
http://www.info.pmda.go.jp/kaisyuu/rcidx18-2m.html
2-8721 2019/03/04 医薬品 エカベトナトリウム水和物 エカベトNa顆粒66.7%「サワイ」 沢井製薬株式会社
感想；
この問題は医薬品製造の品質（GMP）を考える場合、いくつかの課題があります。
GMPで求められている洗浄基準を一応クリアーしていた。
しかし、ドーピング医薬品のコンタミはGMPの基準以下であっても問題になる。
原薬製造所では”高薬理活性”を同じ製造ラインで造っていないかどうかを確認していますが、その高薬理活性に加えてドーピング薬剤も加えて、製造していないかどうかの確認が必要になります。
原薬製造所だけでなく、ドーピング医薬品の製剤製造所でも兼用の確認とppbレベルでの確認が必要なのでしょう。
GMP/レギュレーション上で気になる点は以下です。
１）目視の確認レベルを行っていなかったのでは？
２）原薬製造所ではリンス法で行っていたが、GMPでは「洗浄の確認は第一選択肢はスワブ法で、スワブ法を使う場合はリンス法と同等もしくはスワブ法では評価できない場合」となっているので、スワブ法を確認したとの記述がないのでは？
３）「陽進堂にて精製工程を実施しており」
この原薬については精製工程がなかったことになります。
なぜ、他の原薬は精製して、この原薬は精製しなかったのでしょうか？
沢井、ドーピング禁止薬物混入による訴訟でレスリング選手と和解
https://ptj.jiho.jp/article/143375 2021/03/19
沢井製薬は2021年3月16日、胃炎・胃潰瘍治療剤『エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」』へのドーピング禁止薬物アセタゾラミド混入をめぐり、国内男子レスリング選手から訴訟を提起されていた件について、10日付で和解が成立したと発表した。
国内男子レスリング選手は、2018年6月に出場した全日本選抜選手権時に同製品を服用していたが、ドーピング検査において禁止薬物のアセタゾラミドが検出され、同8月に暫定的資格停止処分を受けていた。
沢井は当該製品の原薬購入先である陽進堂とともに原因究明を進め、アセタゾラミドは陽進堂から購入した原薬製造元の製造ラインにおいて、生産設備を共有しているエカベトナトリウムにアセタゾラミドが残留し、最終製剤までキャリーオーバーしたことが原因との考えを示す報告書を2019年4月に厚生労働省に報告した。また混入レベルについても、PIC/S GMPガイドラインにおける最も厳しい基準である「10ppm基準」から逸脱しないこともあわせて報告している。一方でレスリング選手に対しては解決に向けて協議を行っていたが解決に至らず、2019年10月に約6000万円の損害賠償を求める訴訟を東京地裁に提起されていた。
今回の和解では、以下3点について合意している。
原薬および製剤に含まれていたアセタゾラミドについて沢井製薬の分析結果が正しい
エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」はPIC/S GMPガイドライン基準を逸脱していない
沢井製薬に法的責任を含む何らの責任はない
⇒
沢井製薬さんは名を取られたのでしょう。
和解金額が開示されていません。
訴えられた方は実を取られたのだと思います。
洗浄バリデーションでは３つの基準の一番厳しいのをGMP省令として求めています。
・10ppm以下
・0.1％以下
・目視確認以下
今回のコンタミは最大でも一桁のppmでした。
ただ、目視確認の時には、”スパイクテスト”でこの物質がいくらなら目視で確認するかを試験します。
ところが、インドの原薬製造所ではそのスパイク試験を行っていませんでした。
沢井製薬さんもそこまで要求されていませんでした。
それは本来GMPとして行っておくべきでした。
そこまで追求を問題視されたかどうかはわかりません。
そのことは弁護士側にGMPに詳しい人がいないと分からないかと思います。
沢井製薬さんは対策として、インドの原薬メーカーにこのスパイクテストを求められました。
今回のケースは、すべての医薬製造販売会社や製造所が”他山の石”として同じ失敗を繰り返さないことではないでしょうか。
ただ、この失敗はミスではなく、同じ製造所でドーピング対象薬を作っている場合には、GMPで求められている基準より高いレベルの基準がが必要だとの学びになります。
2019-04-30 01:22:00
https://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20190419-00050275-yom-soci 読売新聞4/20(土)
沢井製薬（本社・大阪市）の胃腸薬「エカベトＮａ顆粒サワイ」から、ドーピング検査で禁止薬物とされるアセタゾラミドが検出された問題で、同社などは１９日、インドのメーカーの工場で原料を作る際に混入が起きたとする報告書を厚生労働省に提出した。工場の同じ生産工程でアセタゾラミドを含む製品も作っていた。
日本アンチ・ドーピング機構は同日、選手と指導者に対し、胃腸薬の使用に注意するよう呼びかけた。既に、ドーピング検査で陽性反応が出たレスリング選手に関し、胃腸薬に本来含まれていないはずの禁止薬物が入っていたためとして、暫定的資格停止処分を取り消している。
https://www.sawai.co.jp/release_list/20190419/671/
【第3報】エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」に関する調査結果のご報告
沢井製薬株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：澤井光郎）は、2019年3月4日に弊社製品『エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」』について、アセタゾラミド（※1）が微量に混入しているとの厚生労働省からの情報提供に基づき、使用中止と回収のお知らせをいたしました。ただちに、弊社及び当該製品の原薬購入先である株式会社陽進堂（以下「陽進堂」）にて原因究明を進めた結果、原因が判明しましたのでご報告させていただきます。なお、これらの調査結果をもとに、4月19日に厚生労働省に報告書（※2）を提出いたしました。
このたびは、皆様に多大なご心配とご迷惑をおかけしましたことを改めて心よりお詫び申し上げます。今後、より一層の品質管理に努めてまいりますので、何卒よろしくお願い申し上げます。
記
１．原因
弊社で取り扱いのないアセタゾラミドが混入していたため、原薬の製造段階で混入したのではないかと考え、当社工場に入荷済みの計145ロットの対象原薬のうち76ロットを分析したところ、76ロット全てにおいてごく微量のアセタゾラミドが混入していることを確認いたしました。したがって、対象原薬は全ロットにアセタゾラミドが微量混入していると推測されます。これは、陽進堂から購入した原薬の製造元の製造ラインで生産設備を共有しているエカベトナトリウムにアセタゾラミドが残留し、最終製剤までキャリーオーバーしたことが原因と考えます。
一方、別メーカーの原薬を同様に分析したところ、アセタゾラミドの混入がないことを確認したことから、本事案に由来する競技者のドーピング陽性反応は、アセタゾラミドが微量混入した対象原薬を含む弊社製品を服用したことが原因と考えられます。
２．今後の対策
混入レベルについてはPIC/S GMP ガイドライン（※3）の当事案における最も厳しい基準である10ppm基準から逸脱するものではありませんでしたが、キャリーオーバーの原因となった工程をより厳格に、残留量を可能な限り低減すべく、弊社品質管理体制の一層の強化に加え、陽進堂と協力して検討を行ってまいります。
３．安全性について
今回の調査で検出されたアセタゾラミドの量については極めて微量であり、無毒性許容量（※4）の1/1,000程度であることが確認されており、当該製剤であるエカベトNa顆粒66.7％「サワイ」を長期継続服用した場合であっても、安全性には問題ないものと判断しております。なお、これまでに本件に関連した健康被害の報告はありません。
ただし、アセタゾラミドは、2018年禁止表国際基準における「利尿薬および隠蔽薬」としてドーピング禁止薬物とされており、日本アンチ・ドーピング機構から注意喚起が発出されていることから、スポーツ競技者の皆様は引き続き服用を控えていただきますよう、お願いいたします。
また、同じ製造設備を共有している他の原薬2成分は国内で再結晶精製しており、アセタゾラミドの混入がないことを確認しております。
※1 アセタゾラミド：
1958年8月に販売開始された薬で現在も緑内障など多様な疾患に使用されています
※2 報告書：
2019年4月19日付で厚生労働省へ提出した報告書を添付しております
※3 PIC/S GMPガイドライン：
国際的な医薬品査察協定及び医薬品審査共同スキーム(PIC/S)のGMPガイドライン
※4 無毒性許容量 ：
毒性学的に長期間継続してエカベトNa顆粒を最大用量で服薬したと仮定した場合であってもアセタゾラミドによる健康被害が生じないと考えられる量
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【添付】2019年4月19日付_厚生労働省へ提出した報告書.pdf [160KB]
平成３１年４月１９日
厚生労働省医薬・生活衛生局 監視指導・麻薬対策課長 殿
沢井製薬株式会社 代表取締役社長 澤井 光郎
株式会社陽進堂 代表取締役社長 北村 博樹
報告書
エカベトナトリウム製剤からアセタゾラミドが検出された件につきまして、以下のとおりご報告申し上げます。
１．これまでの経緯
沢井製薬株式会社（以下「沢井製薬」）と株式会社陽進堂（以下「陽進堂」）のこれまでの対応経緯については以下のとおりです。
3月1日、厚生労働省監視指導・麻薬対策課から沢井製薬に対して『エカベトNa 顆 粒66.7%「サワイ」』にアセタゾラミドが微量混入しているとの第一報があり、翌日厚 生労働省監視指導・麻薬対策課と面談いたしました。沢井製薬工場では混入疑義のある当該物質を取り扱っていなかったことから、エカベト製剤の製造に使用した原薬に混入していた可能性が考えられました。3月3日、沢井製薬社内での検討の結果、市場出荷済で使用期限内(３年)の全162ロットの自主回収を決定し、3月4日より回収を開始いたしました。また、原因究明のため、エカベトナトリウム中のアセタゾラミドの分析法の検討を開始し、製剤及び原薬の分析を実施いたしました。
陽進堂は、3月3日に沢井製薬より第一報を受けた後、事実確認のため直ちにNAKODA 社へ機器の洗浄手順、確認方法及びアセタゾラミドの生産状況についての調査依頼を実施するとともに、沢井製薬同様、分析方法の検討を行い原薬及び製剤の分析を実施いたしました。
沢井製薬及び陽進堂での分析結果、原薬製造所であるNAKODA 社におけるこれまでの管理状況と検討依頼事項等については、以下のとおりです。
２．製剤の分析結果
NAKODA 社製原薬を使用して生産された製剤（沢井製薬：エカベトNa 顆粒66.7％「サ ワイ」、陽進堂：エカベトNa 顆粒66.7％「YD」及びその共同開発製剤（日新製薬株式 会社：エカベトNa 顆粒66.7％「NS」、マイラン製薬株式会社：エカベトNa 顆粒66.7％ 「ファイザー」、辰巳化学株式会社：エカベトNa顆粒66.7％「TCK」））の内、使用期限内のロット分析（LC-MS-MS 法、沢井製薬14 ロット、陽進堂及び共同開発製剤 197 ロット）を行いました（定量限界：0.1ppm）。全211ロットを分析した結果、定量限界以下～5.3ppm（平均値：0.6ppm、中央値： 0.4ppm）のアセタゾラミドが検出されました。内訳は、沢井製薬14ロットの結果が、0.2ppm～5.3ppm（平均値：1.0ppm、中央値：0.9ppm）、陽進堂及び共同開発製剤197ロットの結果が、定量限界以下～2.9ppm（平均値：0.5ppm、中央値：0.4ppm）でした。分析を行った製剤211ロット中1ロットで5.3ppmと他のロットと比較して高い値が 認められたロットがありましたが、その他はいずれも低い値で推移していることを確認しました。 一方、別製造所の原薬エカベトナトリウムが使用されたエカベトNa顆粒66.7％「サワイ」からは、アセタゾラミドが検出されませんでした（LC-MS-MS法、7ロットいずれもN.D.（検出限界0.02ppm））。
３．原薬の分析結果
沢井製薬、陽進堂にてNAKODA 社製原薬エカベトナトリウム中のアセタゾラミドについて分析（LC-MS-MS 法、延べ138 ロット）を行った結果、全ての原薬ロットから0.1ppm ～7.6ppm（平均値：1.1ppm、中央値：0.8ppm）のアセタゾラミドが検出されました（定量限界：0.1ppm）。分析を行ったNAKODA社製原薬のうち、2ロットで6.2ppm、7.6ppmと他のロットと比較して高い値が認められたロットがありましたが、その他はいずれも低い値で推移していることを確認いたしました。一方でエカベトNa顆粒66.7％「サワイ」に使用されていた別製造所の原薬エカベトナトリウムからは、アセタゾラミドが検出されませんでした（LC-MS-MS 法、5 ロットいずれもN.D.（検出限界0.02ppm））。以上の分析結果から、エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」にアセタゾラミドが混入した原因は、NAKODA社製原薬からのキャリーオーバーと判断いたしました。
４．洗浄基準に関する考察
PIC/S GMP ガイドラインでは、製品残渣のキャリーオーバーについて、以下の3つの内最も厳しい基準で管理するように指導されています。
１）次製品の最大1 日使用量に含まれる量が、ある製品の通常使用量の 0.1％以 下（0.1％基準）
２）他の製品に含まれる製品の量が10ppm 以下（10ppm 基準）
３）洗浄手順を実行した後の設備上に残留物が見えない（目視基準）
上記３つの基準に従い、エカベトナトリウム中のアセタゾラミドのキャリーオーバーについて評価を行いました。
１）0.1％基準
アセタゾラミドを有効成分として含有する製剤（ダイアモックス）の添付文書から、アセタゾラミドの一日最小投与量は、適宜増減を考慮して62.5mg。 エカベト Na 顆粒 66.7％の添付文書から、原薬エカベトナトリウムの一日最大 投与量は、4,000mg。原薬エカベトナトリウムの一日最大投与量4,000mg 中に許容されるアセタゾラミドの混入量は62.5mgの0.1％として算出すると、62.5(mg)×0.1％/4,000(mg) ＝15.6ppm となります。
２）10ppm 基準
原薬エカベトナトリウム中に含まれるアセタゾラミドの量が、10ppm 以下とな ります。
３）目視基準
目視基準の採用に当たっては、設備表面と同じ材質を使用した模擬表面を用意し、そこに希釈した薬液を塗布して乾燥させた後、表面上の物質の有無を目視確認することにより目視確認できる塗布量の検出限界を検証するスパイクテストの実施が求められますが、NAKODA 社ではスパイクテストを実施しておりません。また、前述の0.1％基準、10ppm基準と同等以上の検出能力が実証されない場合、目視基準を採用すべきではないとされていることから、0.1％基準、10ppm基準がより厳しいと判断いたします。
上記のとおりPIC/S GMPガイドラインにおいて最も厳しい基準は10ppm基準となります。原薬及び製剤の分析結果から、いずれも10ppm 未満で推移していることを確認しております。以上の結果から、原薬エカベトナトリウムへアセタゾラミドがキャリーオーバーしたことが原因で、原薬及び製剤から検出されておりますが、その混入レベルについては、PIC/SGMPガイドラインの基準から逸脱するものではありませんでした。
５．製剤の安全性に関する考察
アセタゾラミドが検出された原薬ロットを使用した製剤を、長期継続服用した場合のヒトへの安全性に関する影響について、以下のとおり考察いたしました。
アセタゾラミドを有効成分として含有する製剤（ダイアモックス）のＩＦの記載内容から、アセタゾラミドの無毒性量（以下、NOAEL＝No Observed Adverse Effect Level）は、100mg/kg/日。ヒトへの無毒性量から一日摂取許容量（以下、ADI＝Acceptable Daily Intake）とした場合、ADI＝NOAEL/不確実係数積と表せます。
不確実係数積＝(種差)×(個人差)×(試験期間)と表すことができる（種差の係数（動物試験：ラット）；10、個人差の係数;10、試験期間6ヶ月の場合の係数；
2）ので、ADI＝100(mg/kg/日)/(10×10×2)と表され、ADI＝0.5mg/kg/日となります。 体重50kg のヒトを対象とした場合、ADI(50kg)＝25mg/日となります。前述のとおり、エカベトNa顆粒66.7％製剤の一日最大投与量は、適宜増減を考慮 すると6ｇ（エカベトナトリウムとして4,000mg）となります。製剤中の無毒性許容量は、ADI(50kg)/エカベトNa顆粒66.7％の一日最大投与量で表されることから、25(mg/日)/6,000(mg/日)＝4,167ppm となります。
製剤の分析結果から製剤中のアセタゾラミド混入量は、いずれも無毒性許容量の1/1,000 程度であることが確認されております。以上の結果から、当該製剤を長期継続服用した場合であっても、安全性には問題無いものと判断しております。なお、これまでに本件に関連した健康被害の報告はありません。
６．原薬製造所であるNAKODA社でのこれまでの管理状況
NAKODA社における生産後の洗浄手順は、設備を共用する品目のうち、製品特性に応じてグループ分けを行い、グループごとの洗浄方法を設定しておりました。また、共用設備ごとにこの洗浄方法に従い洗浄作業を行った後のリンス液を回収し、そのリンス液中の成分濃度を測定する形で、洗浄作業の確認をキャンペーン生産ごとに行っておりました。リンス液中の成分濃度の規格は、APIC※ガイドに基づきMACO（最大許容キャリーオ ーバー量）を算出し、基準値を設定して運用されておりました。NAKODA 社の洗浄後の確認結果について記録を取寄せ確認したところ、キャンペーン 生産後のリンス液中濃度は、いずれも基準値以下で管理されており、GMP 上一定の製造管理が実施されていたことを確認しました。
※ APIC:Active Pharmaceutical Ingredients Committee;Cefic(欧州化学工業連盟)の原薬委員会
７．NAKODA 社への検討依頼状況
今回、原薬エカベトNa からアセタゾラミドが検出されたことを受け、より厳格な洗浄作業の実施と洗浄確認基準の見直しをNAKODA社へ検討するよう要請を行っており ます。まずは、キャリーオーバー量を技術的・科学的に減らせるのかを検討するため、以下の検討を依頼いたしました。
①機器の洗浄ワーストポイントの再検索と洗浄方法の見直し
②リンス回数とリンス液中の成分濃度の推移の確認
NAKODA 社からは、
①について、現在洗浄しにくい部分については分解した上で部品を洗浄している旨の回答がありました。しかしながら、分解した個々の部品の洗浄状態の確認と、現在までに認識されていないワーストポイントが存在している可能性も考慮し、洗浄ワーストポイントの再検索と洗浄方法の見直しについて、再確認と検討を依頼しております。
②については、NAKODA 社より 2018 年のキャンペーン生産切換え時のリンス液濃度の確認結果から、それぞれの共用機器で最もリンス液濃度が高かったものを積算した結果について報告がありました。この報告によると、リンス液中のアセタゾラミド残 留量が、全て次生産のエカベトナトリウムにキャリーオーバーしたと仮定した場合であっても、その総量は1.26ｇであり、原薬1ロット中の濃度としては、4.8ppmでした。結果的にPIC/SGMPガイドラインの10ppm 基準を満たす形にはなりますが、更なる残留量の低減が可能であるかを見極める必要があることをNAKODA社へ説明し、NAKODA社にてリンス回数を増やした場合の検証を近々に実施いたします。その結果については、別途ご報告いたします。引き続きNAKODA 社と問題意識を共有するとともに、残留量が可能な限り低減できるよう洗浄方法の改良を進めてまいります。
８．今後の対応について前述したとおり、LC-MS-MS法による製剤分析結果から、市場流通中のエカベトNa製剤の安全性については、問題無いと考えております。しかしながら、NAKODA社での洗浄作業の見直しが完了するまでの期間についても、製剤のモニタリングが必要と考えております。今回製剤の分析をLC-MS-MS 法で行いましたが、本分析機器は、研究開発部門所有の分析機器であり、製剤工場では保有しておらず一般的なGMP 管理上の分析機器ではありません。今後生産するエカベトNa製剤については、GMP管理上一般的な分析機器であるHPLCを用いて出荷判定時に確認することを検討しております。また、NAKODA 社にて原薬アセタゾラミドと生産設備を共有している原薬ファモチジン、原薬ノルフロキサシンについては、陽進堂にて精製工程を実施しており、いずれの原薬からもアセタゾラミドの検出は認められておりません。従ってエカベトNa顆粒のような原薬及び製剤へのキャリーオーバーのリスクは無いと判断しております。その他、生産設備を共用している原薬同士のキャリーオーバーの状況については、NAKODA社と協力して引き続き検証するとともに、安全性等の観点から評価を行い、問題無いことを確認していく所存です。また検証作業とは別に、前述のとおり、NAKODA社における生産機器の洗浄方法の改良を進め、残留量を可能な限り低減した上で、PIC/S GMP ガイドラインの10ppm基準を十分に満たす形で適切に管理されるよう引き続き指導してまいります。
以上
http://www.info.pmda.go.jp/rgo/MainServlet?recallno=2-8721
販売名：エカベトNa顆粒66.7%「サワイ」の製品回収
https://www.japan-sports.or.jp/news/tabid92.html?itemid=3930&dispmid=457
競技者及び指導者へのアンチ・ドーピングに関する注意喚起について
https://www.pref.ehime.jp/h25300/tsuuchishuu/yakuji/documents/tougou.pdf事務連絡 平成 31 年４月 19 日
都道府県薬務主管課 御中
厚生労働省医薬・生活衛生局監視指導・麻薬対策課
医薬品へのドーピング禁止物質の混入について
https://www.sawai.co.jp/company/release/
沢井製薬 2019年プレスリリース
https://www.sawai.co.jp/files/press/2019/20190305.pdf
【第2報】エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」 使用中止と回収に関するお知らせ
https://www.sawai.co.jp/files/press/2019/t3xfp1pgnb.pdf
エカベトNa顆粒66.7％「サワイ」 使用中止と回収のお知らせ
https://www.wada-ama.org/sites/default/files/resources/files/wada_2019_japanese_prohibited_list.pdf
世界アンチ・ドーピング規程(禁止薬剤リスト）
THE WORLD ANTI-DOPING CODE INTERNATIONAL STANDARD PROHIBITED
PMDAの回収サイト（3月4日に回収実施）
http://www.info.pmda.go.jp/kaisyuu/rcidx18-2m.html
2-8721 2019/03/04 医薬品 エカベトナトリウム水和物 エカベトNa顆粒66.7%「サワイ」 沢井製薬株式会社
感想；
この問題は医薬品製造の品質（GMP）を考える場合、いくつかの課題があります。
GMPで求められている洗浄基準を一応クリアーしていた。
しかし、ドーピング医薬品のコンタミはGMPの基準以下であっても問題になる。
原薬製造所では”高薬理活性”を同じ製造ラインで造っていないかどうかを確認していますが、その高薬理活性に加えてドーピング薬剤も加えて、製造していないかどうかの確認が必要になります。
原薬製造所だけでなく、ドーピング医薬品の製剤製造所でも兼用の確認とppbレベルでの確認が必要なのでしょう。
GMP/レギュレーション上で気になる点は以下です。
１）目視の確認レベルを行っていなかったのでは？
２）原薬製造所ではリンス法で行っていたが、GMPでは「洗浄の確認は第一選択肢はスワブ法で、スワブ法を使う場合はリンス法と同等もしくはスワブ法では評価できない場合」となっているので、スワブ法を確認したとの記述がないのでは？
３）「陽進堂にて精製工程を実施しており」
この原薬については精製工程がなかったことになります。
なぜ、他の原薬は精製して、この原薬は精製しなかったのでしょうか？
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