典型的なPSP/CBS症例にはIgLON5抗体関連疾患はまず含まれていない！ではどのような時に疑うか？

ご紹介する論文は，本邦の多施設共同研究「JALPAC（Japanese Longitudinal Biomarker Study in PSP and CBD）」の一環として行われた研究で，進行性核上性麻痺（PSP）や大脳皮質基底核症候群（CBS）の診断基準を満たす症例におけるIgLON5抗体関連疾患の頻度を調査したものです．岐阜大学をはじめ，鳥取大学，東名古屋病院，新潟大学など多くの医療機関によるものです．とくに大学院生の大野陽哉先生が頑張りました．

IgLON5抗体関連疾患は稀な自己免疫性脳炎ですが，運動障害や睡眠障害，球麻痺など多岐にわたる症状を呈します．一部の患者では，PSPやCBSに類似した症候を呈することがあります．しかし，臨床的にPSPやCBSと診断された症例におけるIgLON5抗体の頻度は海外における小規模な研究のみで十分に調査されておらず，本研究はその実態を明らかにすることを目的としました．

2014年から2021年にJALPACに登録された350人の患者のうち，223人がPSPまたはCBSの診断基準を満たしました（平均年齢73歳，男性が55％）．PSPは106人で，その中にはリチャードソン症候群（PSP-RS），PSP-P，PSP-PAGF，PSP-Cなどのサブタイプが含まれていました．一方，CBS患者は161人で，改訂ケンブリッジ基準やアームストロング基準に基づいて診断されてました（図上）．



さて結果ですが，全患者の血清を用いてIgLON5抗体をcell-based assayにて検索しましたが，いずれの患者からも抗体は検出されませんでした．この結果から，PSPやCBSの診断基準を満たす患者においてIgLON5抗体関連疾患はまずないか，あっても極めて低い可能性が示唆されました．研究の限界として，脳脊髄液での抗体検索ができなかった点が挙げられますが，過去の検討では脳脊髄液にのみ抗体が認められた患者はごく稀であることから，今回の結果に大きな影響はないものと考えられました．またJALPACの登録がMDS-PSP基準の発表前に始まったため，この診断基準が適用されていないという問題点もあります．

そうなると，どのような時にIgLON5抗体関連疾患を疑うべきかという点に関心が移ります．最近，この疾患が発見されて10年が経ち，Grausらが総説を発表していますが，そのなかで患者が病院を訪れるきっかけとなった症状を示しています（図下）．多い順に球麻痺症状（構音障害・嚥下障害），異常歩行，運動異常症，睡眠障害ということが分かります．つまりPSPやCBSに類似するものの「どうも変だぞ！？」と考える臨床力が重要で，具体的には非典型的症候や進行が早いなど経過がおかしい場合にIgLON5抗体関連疾患を疑う必要があるということです．

Ono Y, Takigawa H, Takekoshi A, Yoshikura N, Aiba I, Hanajima R, Kowa H, Kanazawa M, Tokuda T, Tokumaru AM, Morita M, Hasegawa K, Nakashima K, Ikeuchi T, Kimura A, Shimohata T; JALPAC Study Group. Frequency of anti-IgLON5 disease in patients with a typical clinical presentation of progressive supranuclear palsy/corticobasal syndrome. Parkinsonism Relat Disord. 2025 Jan 15:107289.（doi.org/10.1016/j.parkreldis.2025.107289）

Graus F, et al. Anti-IgLON5 Disease 10 Years Later: What We Know and What We Do Not Know. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025 Jan;12(1):e200353.（doi.org/10.1212/NXI.0000000000200353）

マンガン中毒に伴うパーキンソニズムにビオチンが神経保護効果をもつ

マンガン（Mn）中毒に伴う神経毒性が，パーキニズムを引き起こすメカニズムを解明し，それに対するビオチン（ビタミンB7）の保護的効果を明らかにした米国コロンビア大学などのチームによる研究が，Science Signaling誌に報告されています．ビオチンは細胞のエネルギー代謝に不可欠な補酵素として働き，特にミトコンドリアの呼吸やドパミン生成に関与しています．

この研究では，ショウジョウバエを用いたマンガン毒性モデルを作成し，パーキンソニズムの病態を再現しています．具体的には，マンガンがショウジョウバエの寿命を短縮し，運動機能を低下させることが確認しています．またドパミンを生成する酵素であるチロシンヒドロキシラーゼ陽性ニューロンの数が減少し，実際にドパミン濃度も低下していることも分かりました．さらにミトコンドリアの形態異常と，リソソームの数とサイズの増加も観察されました．これらの結果は，マンガン曝露が神経細胞に深刻なダメージを与えることを示しています．

そしてこれらのモデルを用いて，マンガンが神経細胞にダメージを及ぼすメカニズムを明らかにするため，メタボローム解析（代謝物の網羅的解析）を行いました．その結果，脳および全身でビオチン代謝に大きな変化が生じることが明らかになり（図左上），とくにビオチン濃度は，脳で約2.7倍，全身で約2倍に増加していました．ビオチン代謝が低下しているため，代償性に増加していると考えられました．

ビオチンは脳のエネルギー代謝やドパミン生成に重要な役割を果たす補酵素であり，その代謝異常はニューロンの障害と密接に関連していると考えられます．さらに，食餌にビオチンを添加することでマンガンによる運動障害（図左下）やニューロン喪失が軽減されることが示され，ビオチンが神経保護作用を持つことが明らかになりました．



加えて，ヒト由来のiPS細胞を用いて分化させた中脳ドパミン作動性ニューロンモデル（図右）でも，ビオチンがマンガン曝露によるミトコンドリア障害やニューロン喪失を抑制することが確認されました．これらの結果は，ビオチンがマンガン中毒に対する有効な介入手段となる可能性を示しています．興味深いことに，パーキンソン病患者の脳では，ビオチントランスポーターの発現が増加していることをデータベースから確認しており，ビオチン代謝がパーキンソン病の発症や進行に関与している可能性も著者らは考えているようです．今後の臨床応用が期待されます．

それにしても適切な疾患モデルができたのであれば，網羅的なメタボローム解析は治療標的の同定に非常に強力だと実感しました．とても印象に残った論文でした．

Lai Y, et al. Biotin mitigates the development of manganese-induced, Parkinson’s disease–related neurotoxicity in Drosophila and human neurons. Science Signaling. 2025;18(eadn9868). （doi.org/10.1126/scisignal.adn9868）

頭部外傷は単純ヘルペスウイルスを再活性化してアルツハイマー病リスクを高める！！

1月19日に，日本内科学会の「第52回内科学の展望（奈良県立医大 吉治仁志会長）」にて講演をさせていただきました．今年のテーマは「臓器機能不全の未来予想図―Future Perspective for Organ Failure―」でした．セッションI「臓器不全の現状と未来予想図」では肝不全，心不全，腎不全，呼吸不全について，セッションII「機能不全の現状と未来予想図」では骨髄機能不全，ホルモン分泌機能不全，膵外分泌機能不全，そして私は老化による脳の機能不全として，アルツハイマー病治療の現状と課題について講演させていただきました．昨今話題のアミロイドβ抗体薬について概説したあと，未来予想図として「タウ標的療法」を目指したブレイクスルーと，認知症の新たな危険因子として注目すべき「難聴」と「ウイルス感染」について解説しました．つまり私の未来予想は，タウ標的療法の実用化と，補聴器の使用と，単純ヘルペスウイルス（HSV1）への対策（抗ウイルス薬，ワクチン）が重要になってくるのではないかということです（3月19日までオンデマンド配信があり，3時間以上の視聴で認定内科医・総合内科専門医の認定更新のための研修単位が10単位取得できます．詳細は下記をご覧いただければと思います）．
https://www.naika.or.jp/meeting/prospect52/



この講演の直後に，HSV1対策の重要性をさらに実感させる論文を読みましたのでご紹介します．頭部外傷はアルツハイマー病（AD）のリスクを高めることが知られています．また慢性外傷性脳症（CTE）というボクサーやアメフト選手などにみられる認知症も知られています．一方，単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）は，およそ8割の人が60歳までに感染しますが，高齢者の脳に潜伏し，APOE遺伝子e4アリル保因者においてADのリスクを高めることも知られていました．米国タフツ大学と英国オックスフォード大学のチームは「頭部外傷がHSV-1を再活性化し，ADに関連する表現型を引き起こす」という仮説を立てて検証実験を行い，その結果をScience Signaling誌に報告しました．

著者らはまずAPOE e4の人由来のヒト誘導神経幹細胞（hiNSC）を立体培養し，脳の細胞構造や機能を再現する3次元モデル（脳オルガノイド，ミニ脳）を作製しました．このモデルに軽度閉頭損傷（CHI：closed head injury）という外力を加え，脳外傷後の病理学的変化を観察しました．そしてHSV-1を潜伏感染させると，CHIによる脳外傷がHSV-1を再活性化させ，アルツハイマー病に関連するアミロイドβやリン酸化タウの蓄積，さらには炎症性グリオーシスをもたらすことを確認しました．注目すべきは，1回のCHIよりも複数回（3回）のCHIが顕著な変化をもたらした点です．具体的には3回のCHIによりウイルス遺伝子（UL29）の発現が20倍以上に増加し，アミロイドβとリン酸化タウの蓄積も大幅に増加しました（図1）．



さらに，HSV-1再活性化後に炎症性サイトカインIL-1βの発現増加が生じることも示されました．IL-1β抗体を用いてこれを抑制すると，アミロイドβ蓄積やグリオーシスが抑制されました（図２）．つまり神経炎症を標的とした治療が頭部外傷による神経変性を抑制する可能性が示唆されました．著者らは抗炎症療法や抗ウイルス療法が発症リスクを抑える治療となり得ると結論づけています．最近，HSV-1に対し，リン酸化タウが神経細胞を保護する機能をもつことが報告されていますし（ Cell Rep. 2024 Dec 26:115109. doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115109），ADとウイルス感染は極めて密接な関連があるという様相を呈してきたと思います．

Cairns DM, et al. Repetitive injury induces phenotypes associated with Alzheimer's disease by reactivating HSV-1 in a human brain tissue model. Sci Signal. 2025 Jan 7;18(868):eado6430.（doi.org/10.1126/scisignal.ado6430）

免疫チェックポイント阻害薬関連筋炎において食道機能障害が生じる！

当科の大野陽哉先生，國枝顕二郎先生らによる症例報告です．免疫チェックポイント阻害薬（ICI）関連筋炎に伴って食道機能障害が生じる可能性を示した初の報告であり，症例の診療経過を詳しく示しました．

症例は69歳の乳がん治療中の方で，ICIのひとつであるペムブロリズマブの治療後に筋力低下を発症し，ICI関連筋炎と診断されました．嚥下困難などの自覚症状はありませんでしたが，炎症性ミオパチーでは食道機能障害が生じうるため，嚥下機能検査を実施しました．この結果，ビデオ嚥下造影検査（VFSS）では，食道下部にバリウム残留が認められました（図１）．



また高分解能マノメトリー（HRM）では上部食道括約筋の開口障害および食道蠕動運動の欠如が確認されました（図2）．これらの所見は，免疫療法により部分的に改善したものの，完全には回復しませんでした．具体的には上部食道（横紋筋）は改善しましたが，中部から下部にかけての平滑筋の蠕動運動は改善せず，食道壁の筋組織の違いがその背景にあると推測されました．



以上より，下記の３点が示されました．①ICI関連筋炎では食道蠕動運動が欠如しうる（逆流性誤嚥による肺炎や突然死のリスクになりうる），②免疫療法によって上部食道括約筋の機能は改善が見込めるものの，食道全体では機能回復に限界がある，③無症状のことがあり，検査による早期発見が重要である．この経験を踏まえ，当科ではICI関連筋炎の患者においては食道機能を評価するようにしています．
Ono Y, Kunieda K, Ohno T, Fujishima I, Shimohata T. Esophageal Dysfunction in Immune Checkpoint Inhibitor-related Myositis: A Case Report. Intern Med. 2024 Dec 26.（doi.org/10.2169/internalmedicine.4254-24）

ハンチントン病の新しい発症メカニズムの発見！CAGリピートは神経細胞でさらに伸長する

ハンチントン病（HD）は，常染色体顕性遺伝を呈する神経変性疾患で，原因は huntingtin（HTT）遺伝子内のCAGリピートの異常伸長です．HD患者は36回以上（ほとんどの場合40～49回）になります．未解明な点が多く，代表的なものとしては以下が挙げられます．
１）細胞型特異性：主に線条体の中型有棘ニューロン（SPNs）が喪失するが，インターニューロンやグリア細胞は生存すること．
２）長い潜伏期間：典型的には40～50歳で運動症状が現れるが，それ以前は認知機能や運動機能が健常者と同程度であること．
３）HTT遺伝子変異が神経変性を引き起こす具体的なメカニズム

最新号のCell誌に，マサチューセッツ工科大学およびハーバード大学などの研究チームが，体細胞内でのDNAリピート拡大がこの疾患にどのように影響するかを明らかにした研究が報告されました．これまで脳組織全体や血液サンプルから抽出したDNAを用いてリピートの長さを測定する方法が一般的でしたが，この研究では単一細胞でのCAGリピート長の測定と，同一細胞でのRNA発現解析を同時に行える技術を開発して検討した点が画期的と言えます．

研究チームは，患者群50名と対照群53名の線条体組織を解析し，線条体ニューロンの減少が病気の進行と共に顕著になることを示しています．直接経路（線条体から出発し，直接，内節淡蒼球および黒質網様部に投射する）および間接経路（線条体から出発し，まず外節淡蒼球に信号を送り，そこから視床下核を介して淡蒼球内節および黒質網様部に間接的に投射する）という2種類のニューロンについて解析を行い，間接経路ニューロンが早期に失われやすいことが明らかにしました．この変化は舞踏運動の出現に関与している可能性があります．

また患者脳を細胞ごとに解析し，HDを引き起こすHTT遺伝子のCAGリピートが，病気の進行に伴い体細胞内で増加することを発見しました！とくに線条体のニューロンでは，初期にはリピートが安定しているものの，加齢とともに徐々に伸長し，特定の閾値を超えると急速に毒性を発揮することを示しました．この現象は「somatic expansion（体細胞伸長）」と呼ばれ，白血球DNAでは見られない脳特有の変化であることも確認されました．

注目すべき発見は，CAGリピートの数が150を超えるとニューロンが急速に傷害されるという点です．CAGリピートは通常は40程度ですが，時間が経過し80を超えると急速に拡大し，150，500を超えると神経毒性を持ちます．つまり「変異したHTTタンパク質の慢性的な毒性」ではなく，「リピート数が閾値を超えることで突然細胞が死ぬ」という新たなメカニズムを提唱するものです．これがニューロンの遺伝子発現を変化させ，細胞死を引き起こすということです．図で説明すると，「Phase A」では，体細胞内でCAGリピートが緩やかに拡張する．この段階は数十年という長い時間をかけて進行し，臨床的な症状は現れません．「Phase B」では，CAGリピートが急速に拡張し，短期間（数年）で150リピートを超える段階に達します．この急速な拡張が，遺伝子発現に影響を及ぼす準備段階となります．「Phase C」では，CAGリピートが500回以上に達し，これが原因で500以上の遺伝子発現が異常を来す段階に入ります．この段階は数か月という短期間で進行し，細胞内の転写機構や神経機能に深刻な影響を及ぼします．最終段階である「Phase D」では，脱抑制危機（de-repression crisis）が発生し，神経細胞が不可逆的に死に至ります．このプロセスにより，HDの特徴的な神経変性が完成します．図の下部は，年齢と線条体ニューロンの生存率の関係を示しています．



また研究では体細胞伸長は，DNA修復酵素（特にMSH3）による減少である可能性が高く，修復過程でCAGリピートが誤って伸長されると考えています．よってMSH3や関連する酵素をターゲットにしてCAGリピートの伸長を抑制することで，症状の発現を遅らせたり進行を抑えたりする治療法が考えられます．すでに発症している患者においても，まだ毒性閾値を超えていないニューロンに作用して病気の進行を遅らせる可能性があります．今回の研究は，HDの発症・進行における新しいメカニズムを示すだけでなく，将来の治療法開発に向けた重要な基盤となる可能性があります．

最初に紹介した3つの問題点について完全解明ではないかもしれませんが，大きな進展が得られました．CAGリピート病は私の学位論文のテーマですが，このようなメカニズムがあるとは夢にも思いませんでした．おそらくHD以外のCAGリピートでも同じことが起きているのではないかと思います．SCA6やCAGリピート以外のリピート病（例：筋強直性ジストロフィーや脆弱X症候群など）はどうなのかも気になります．近いうちにどんどんデータが報告されるのではないかと思います．
Handsaker, Robert E. et al. Long somatic DNA-repeat expansion drives neurodegeneration in Huntington’s disease. Cell, January 16,（doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.038）

研究チームへのインタビューです．
https://youtu.be/hd8Uukrocps

タウのリン酸化はヘルペスウイルス1型感染から神経細胞を保護している！！アルツハイマー病治療戦略へのインパクト

アルツハイマー病（AD）の病態にアミロイドβやリン酸化タウ（p-tau）が関与します．しかしこれらを脳に蓄積させる要因はよく分かっていません．しかし近年，ADとウイルス感染の関連が注目されており，そのなかにはヘルペスウイルス1型（HSV-1），帯状疱疹ウイルス，新型コロナウイルスなどが含まれます．今回，Cell Reports誌に掲載されたイスラエルと米国からの研究では，HSV-1とタウリン酸化の驚くような関係が示されています．

著者らは，まず，ヒトのAD患者の脳サンプルを用いて，HSV-1感染がタウのリン酸化を引き起こすことを明らかにしました．具体的には，HSV-1タンパク質のICP27（ウイルスの遺伝子発現を調節し，宿主細胞の免疫応答を抑制してウイルス複製を促進する重要な役割を果たします）が進行したAD脳サンプルで顕著に増加し，これがp-tauと共局在していることを確認しました．図1では，ICP27とp-tauが進行したADの嗅内皮質および海馬で強く共局在する所見が示されています．



つぎにHSV-1感染がタウのリン酸化を引き起こす可能性について検討しました．HSV-1感染はcGAS-STING経路（細胞内のDNAを認識するcGASが活性化され，STINGを介して免疫応答を引き起こし，炎症や抗ウイルス応答を促進する経路です）を介してタウのリン酸化を起こすことを確認しました．つまりHSV-1のDNAを認識することでこの経路が活性化されるようです．そしてこの経路の下流にあるTBK1（TANK-binding kinase 1）がタウをリン酸化し，ICP27の発現を抑制することで，HSV-1タンパクの発現を減少させ，神経細胞の生存率を向上されることが実験的に示されています（図2）．



以上よりこの研究は，タウのリン酸化がHSV-1感染に対する自然免疫応答として機能し，神経保護的な役割を果たす可能性を示したものです．cGAS-STING-TBK1経路がタウのリン酸化を引き起こし，それがHSV-1タンパク質の発現を抑制することが明らかになり，ADの発症・進行における単純ヘルペスウイルス感染の役割と，それに対する免疫応答の重要性を示した研究と言えます．

しかしよく考えるとこの論文の今後のAD研究への影響は大きいように思います．
１）HSV-1感染がADの進行に関与する機序が示されました．つまりHSV-1感染のワクチン等による制御がAD予防の重要な標的となり得ることを示唆しています．
２）HSV-1に対するリン酸化タウの神経保護能が示されました．現在，アミロイドβ抗体からタウを標的とする抗体等の治療薬に関心が移りつつありますが，これらによるタウの除去は，上記の免疫応答を妨げ，予期しない影響を引き起こす可能性が大きいです．つまりHSV-1感染に対する免疫応答が抑制され，神経細胞の生存に不利な影響を与える恐れがあります．

ADの病態はかなり複雑で，その治療戦略も混沌としてきた感じがします．個人的にはタウよりウイルス感染制御が現実的な治療のように思いました．

Hyde VR, et al. Anti-herpetic tau preserves neurons via the cGAS-STING-TBK1 pathway in Alzheimer's disease. Cell Rep. 2024 Dec 26:115109.（doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115109）

片頭痛患者におけるCGRP関連抗体薬の心血管安全性がリアルワールド・データで確認された！！

片頭痛治療において非常に重要な論文が報告されました．片頭痛は女性に多い疾患で，世界中で15%もの人が罹患していると言われています．近年，片頭痛特異的な予防薬として，CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）またはその受容体を標的とするモノクローナル抗体が臨床応用され，非常に大きなインパクトを与えています．一方で，CGRPは心血管系における保護的な役割があるとされており，CGRPを阻害するこれらの薬剤が心血管疾患のリスクを増加させる可能性について懸念がありました．

JAMA Neurology誌の最新号に，フロリダ大学を中心とするグループから，米国Medicareに登録された片頭痛患者を対象に，CGRP関連抗体薬と米国で慢性片頭痛に対し承認されているボツリヌス毒素A（onabotulinumtoxinA）の心血管安全性を比較した後ろ向きコホート研究が報告されました．2018年5月から2020年12月までのデータを用い，心筋梗塞や脳卒中といった心血管イベントの発生率を調べました．またCGRPは末梢血管を拡張させる強力な作用を持つ神経ペプチドであるため，副次評価項目として高血圧クライシス，末梢血管再建術（末梢血管疾患が新たに生じたか，もしくは既存の疾患が増悪したかを反映する指標），Raynaud現象（指先などの末梢組織における血流調節の障害を示唆）も調べています．

さて結果ですが，計9153人の片頭痛患者が参加し，CGRP関連抗体薬群が5153人（年齢57.8歳，女性83.6%），ボツリヌス毒素A群は4000人（年齢61.9歳，女性83.8%）でした．追跡期間の中央値は，前者が4.3か月（四分位範囲：2.0～9.5か月），後者が4.4か月（1.6～8.8か月）でした．この追跡期間中，主要評価項目である心筋梗塞または脳卒中の複合イベントの発生率において，両群間で統計的に有意な差は認められませんでした（調整後ハザード比［aHR］：0.88，95%信頼区間[CI]：0.44–1.77）．下図のフォレストプロットが分かりやすく，CGRP関連抗体薬とボツリヌス毒素Aを比較したリスクの調整後ハザード比と95%信頼区間がプロットされています．例えば，心筋梗塞のaHRは0.86（95% CI：0.30–2.48），脳卒中のaHRは0.90（95% CI：0.35–2.27）と，いずれもリスク増加は示されていません．なお，この結果は，高齢者や既存の心血管疾患を持つ患者でも一貫しており，CGRP関連抗体薬の安全性が支持されるものでした．



また，副次アウトカムとして調べられた高血圧クライシス，末梢血管再建術，Raynaud現象についても，以下のようにリスクに有意差はありませんでした．
高血圧クライシス（aHR: 0.46，95% CI 0.14–1.55）
末梢血管再建術（aHR: 1.50，95% CI 0.48–4.73）
Raynaud現象（aHR: 0.75，95% CI 0.45–1.24）

まとめると本研究は，片頭痛患者におけるCGRP関連抗体薬の心血管安全性をリアルワールド・データで示した初めての大規模研究であり，特に高齢者や心血管疾患を有する患者にとって重要なエビデンスを提供しています．一方で，追跡期間が短かったことや，Medicareデータに基づくため臨床的な詳細情報が不足している点など，いくつかの限界も指摘されています．著者らも，今後さらに長期間の追跡や他の集団における検証が必要であると述べています．しかしCGRP関連抗体薬の安全性を裏付けるデータが示されたことは，日常診療において非常に大きな意義があると言えます．

Yang S, et al. Cardiovascular Safety of Anti-CGRP Monoclonal Antibodies in Older Adults or Adults With Disability With Migraine. JAMA Neurol. 2025 Jan 6.（doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.4537）

味覚性発汗とFrey症候群とホロコースト

朝のカンファレンスで，味覚性発汗（gustatory sweating）とFrey症候群について議論しました．まず味覚性発汗とは味覚刺激により顔面に発汗が生じる現象で，一部の健常者には生理的味覚性発汗が認められますが，耳介側頭症候群（Frey 症候群）や交感神経切除後に生じる味覚性発汗など病的なものもあります．

Frey症候群は，耳側側頭神経（V3：下顎神経の分枝）が耳下腺周囲の手術などで損傷した際に生じます．同神経に含まれる唾液を分泌する副交感神経と発汗を引き起こす交感神経の間で異常な再生や交差神経支配が生じ，味覚刺激により顔面や頭皮で発汗が増加します．私は，Frey症候群は耳介周囲の発汗と記憶していたのですが，頭皮も発汗するようです（文献１）．あと手術もなく両側性に生じた症例も報告されていました（文献２）．耳下腺炎や帯状疱疹でも生じるようです．治療は発汗部位へのボトックスが有効のようです．



Freyという人物について知らなかったのでいつもの趣味で調べてみました．Lucja Frey（1889-1943?）という女性の神経内科医でした（文献３）．1889年に現在のウクライナのリヴィウで生まれ，1923年にワルシャワ大学で医学の学位を取得．1925年に神経内科医としての資格を得た後，ワルシャワ大学の神経学クリニックで1928年まで勤務しました．この間，彼女は43本の学術論文を執筆しました．1923年，先生は耳介側頭神経の損傷により発生する味覚性発汗の病態生理を解明し，論文を発表しました．この病態を示す詳細な解剖学的図を示しています．



しかし，第二次世界大戦中のナチスによるユダヤ人迫害により，Frey先生の運命は一変します．ナチスはポーランドに，ユダヤ人を隔離するための強制居住地域（ゲットー：Ghetto）を多数設置しました．有名なものとして，ワルシャワ・ゲットー，クラクフ・ゲットー，リヴィウ・ゲットーなどがあります．1941年にドイツ軍がリヴィウを占領すると，彼女はゲットーに移送されます．そのなかのクリニックで医療活動を続けましたが，1943年にはクリニックの職員や患者とともに殺害されたか，強制収容所に送られたとされています．Frey先生の名前は，彼女が残した功績とともに，困難な時代を生き抜いた医療者の象徴として記憶されるべきと思いました．

1) Landman A, et al. Teaching neuro-image: a case of gustatory hyperhidrosis. Acta Neurol Belg. 2024 Apr;124(2):639-640.
2) Patrick B, et al. Botulinum Toxin for the Treatment of Postmenopausal Craniofacial Hyperhidrosis. Cureus. 2024 Sep 1;16(9):e68401.
3) Redleaf M. The Auriculotemporal Nerve Syndrome, Lucja Frey, and the Holocaust. Ear Nose Throat J. 2023 Sep 14:1455613231199357.

アミロイドβ抗体（アデュカヌマブ）はAβ・タウ動物モデルで，タウ病理・神経変性を抑制せず，グリア細胞を活性化する

アルツハイマー病（AD）に対し，近年，アミロイドβ（Aβ）を標的とした抗体療法が臨床応用されました．しかし抗体療法がタウ病理や神経変性に及ぼす影響については十分明らかにされていません．これは過去の動物モデルを用いた研究の多くは，Aβ病理に特化した動物モデル（APP/PS1や5xFADなど）を使用し，タウ病理を持たないモデルが中心であったためです．

Brain誌に，米国マサチューセッツ総合病院らのグループによる研究が掲載されています．この研究では，Aβプラークとタウ病理の両方を持つトランスジェニックマウスモデル（APP/PS1xTau22）を用い，抗Aβ抗体「アデュカヌマブ」の効果を検証しています．著者らは，6カ月齢のAPP/PS1✕Tau22マウスにアデュカヌマブまたは対照IgGを週1回，30mg/kgの濃度で12週間投与し（図上），治療終了後，9カ月齢の時点で，Aβプラークの除去効果やタウ病理への影響，さらには神経変性やグリア細胞の反応を評価しています．

まずアデュカヌマブはAβを除去し，Aβプラークの沈着が約70％減少しました．この効果は，特に小型のプラーク（10-140 µm²）の除去で顕著でした．図左下は，治療群におけるAβプラークの明らかな減少を示しています．しかし大型プラーク（180 µm²以上）の除去は限定的であり，完全なAβ除去は達成できませんでした．

一方，Aβ除去がタウ病理や神経変性に与える効果は限定的であることが分かりました．タウの異常リン酸化（AT8；図右下）や神経原線維変化は治療にも関わらず進行しており，海馬CA1領域の神経細胞数（NeuN染色）の減少，樹状突起の縮小，さらには後シナプス（PSD95）の消失もアデュカヌマブ治療で改善されませんでした．以上より，Aβ抗体療法単独ではタウ病理に関連した神経変性を十分に抑制できないことが示されました．

加えて印象的だったのは，Aβ抗体療法はグリア細胞に予期しない影響を及ぼしたことです．つまりAβプラーク周囲でのIba1陽性ミクログリアの増加が生じ，さらにGFAP陽性アストロサイトの増加も顕著でした．また微小出血の頻度が増加することも確認され，治療の安全性についての課題も浮き彫りになりました．

この動物モデルがどれほどヒトのアルツハイマー病を模倣したものかという批判はあるかと思いますが，少なくとも従来モデルよりは改善されていますので，この研究は，Aβ抗体療法の課題を示したものと言えると思います．Aβ除去だけでは，タウ病理や神経変性の進行を効果的に抑えることは難しい可能性が示唆され，今後はタウやグリア細胞もターゲットとした複合的な治療戦略が求められる方向に進むのかもしれません．
Welikovitch LA, et al. Hyman, Tau, synapse loss and gliosis progress in an Alzheimer’s mouse model after amyloid-β immunotherapy, Brain, 2024;, awae345, https://doi.org/10.1093/brain/awae345

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（1月4日）

さて今回のキーワードは，ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる，小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する，感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる，COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある，Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である，です．

今回で一番の驚きの論文はNat Aging誌に報告された４つ目の論文です．COVID-19感染後の脳の遺伝子やタンパク質レベルでの変化は，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと共通だというものです．これまでもCOVID-19感染がアルツハイマー病やパーキンソン病発症の危険因子となることが報告されていましたが，感染後に生じる変化が神経変性疾患と共通しているため，その発症や進行が促進される可能性が示されたわけです．年末年始，熱発者が多いようですし，名古屋市では高齢者のコロナワクチン接種率が2%（1.2万/59.4万）まで低下したという報道もなされています（https://tinyurl.com/2dgmtb7a）．残念ながら現在のコロナワクチンは長寿命抗体産生細胞ができにくいので，ワクチンは継続せざるを得ない状況です（Nat Med. 2024 Sep 27；https://tinyurl.com/26amba3m）．ワクチンの副反応は十分情報が浸透したと思いますが，後遺症を防ぎ，脳を守るという側面も多くのひとに知っていただきたいと思います．

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◆ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる．
世界中でCOVID後遺症（long COVID）に苦しんでいる人は数百万人いると言われている．治療薬はいまだ開発できておらず，感染予防が現実的な公衆衛生戦略と言える．これまでの検討で，ワクチン接種の有益性が示されているが，オミクロン株によるlong COVID予防におけるワクチン接種の効果は十分に検討されていない．この問題に対するsystematic reviewが報告された．2021年11月以降の感染を対象にした31件の観察研究が特定され，うち11件がメタ解析に適していると判断された．結果として，ワクチン接種を受けた集団では，受けていない集団と比較して，long COVIDのリスクが22%ないし29%（P<0.0001ないしP<0.0001）減少した（10件の研究）（図1）．



初回接種（mRNAワクチンであれば最初の2回）を行うと，未接種と比較して19%低下させ（3件の研究），ブースター接種は26%低下させた（P<0.0001）（4件の研究）．ブースター接種は初回接種と比較して23%低下させた（P=0.0044）（3件の研究）（図2）．以上の結果は，ブースター接種がlong COVIDに対してさらなる予防効果をもたらすことを示しており，著者は季節ごとのワクチン接種プログラムの重要性を強調している．ただし複数回のブースター接種の効果についてはデータが不足しており，どの時点で接種を終了できるのかについては結論を出せてはいない．
Rhiannon Green, et al. The impact of vaccination on preventing long COVID in the Omicron era: a systematic review and meta-analysis. MedRxiv. doi.org/10.1101/2024.11.19.24317487



◆小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する．
米国NIHが主導するRECOVER研究プログラムの一環として，ファイザーワクチンBNT162b2のlong COVIDのリスクを軽減する効果を検証した研究が報告された．デルタ株が流行した2021年7月から11月，オミクロン株が流行した2022年1月から11月の期間において，小児（5～11歳）ないし思春期（12～20歳）を対象とした．ワクチンが感染予防を通じてlong COVIDリスクを軽減する間接効果と，感染とは独立してリスクを軽減する直接効果を検討した．結果として，デルタ株の流行期において，思春期のワクチン接種はlong COVIDの発症リスクを95.4%低下した（小児コホートのデータなし）．オミクロン株の流行期では，小児における予防効果は60.2%，思春期では75.1%と推定された．ただし直接効果は，3つのコホートにおいて統計的に有意ではなく，効果の大部分は感染予防による間接効果によるものと考えられた．以上より，デルタ期およびオミクロン期において，BNT162b2が小児および若年者におけるlong COVIDのリスクを低減するのに有効であることが示唆された．
Wu, Qiong et al. Real-world effectiveness and causal mediation study of BNT162b2 on long COVID risks in children and adolescents. eClinMedi, Volume 79, 102962.（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102962）

◆感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる．
Long COVIDの発症リスクに腸内細菌叢がどのように関連しているかを調べた縦断的研究が米国メイヨークリニックから報告された．799名の外来患者（SARS-CoV-2陽性者380名，陰性者419名）を対象に，感染初期とその後の糞便サンプルを収集し，腸内細菌叢を次世代シーケンサーで解析した．この結果，long COVIDを発症した感染者は，感染初期の段階で特有の腸内細菌叢構成を示していた．症状から4つのクラスターに分類すると，消化器・味覚/嗅覚障害クラスターでは最も多くの細菌種（50種）で対照群と差異が認められ，Lachnospiraceae科（30種）やAnaerovoracaceae科など，短鎖脂肪酸を産生する細菌が増加していた．また疲労クラスターではLactobacillus属やSellimonas属など，エネルギー代謝に関連する細菌が増加していた．心肺クラスターおよび筋骨格系・神経精神クラスターでは特定の細菌種との関連は顕著ではなかった．つまり腸内細菌叢の変化が顕著な症状群（消化器症状群，疲労群）と，それほど関連のない症状群（心肺症状群，筋骨格系/神経精神症状群）に分類できることが分かった（図3）．さらに機械学習モデルを用いた予測では，腸内細菌叢データのみでlong COVIDの発症を高精度で予測できた．臨床データを追加しても，予測精度の向上はわずかであったため，腸内細菌叢が患者の健康状態や免疫応答をより反映している可能性が示唆された．
Comba IY, et al. Gut Microbiome Signatures During Acute Infection Predict Long COVID. bioRxiv [Preprint]. 2024 Dec 11:2024.12.10.626852.（doi.org/10.1101/2024.12.10.626852）



◆COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある．
COVID-19に伴う神経症状の分子メカニズムを解明することを目的として，COVID-19にて死亡した患者20名と対照群22名の複数の脳領域において，プロテオミクス，空間トランスクリプトミクス，バルクRNA解析を行った研究が米国から報告された．脳全体の変化では深層興奮性ニューロンではシナプスおよびミトコンドリア経路の広範な異常が観察され，グリア細胞では神経炎症経路が上昇していた．これらの変化はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患に共通するものが含まれていた（図4）．空間的トランスクリプトミクスでは前頭葉灰白質と橋核で遺伝子発現変化が確認され，抗ウイルス応答遺伝子の発現上昇とともに，低レベルのウイルスmRNAが検出された．しかし直接的なウイルス感染よりも，全身性の炎症や血液脳関門の損傷が原因と考えられた．さらにシナプス小胞経路やミトコンドリア機能に関わる遺伝子のダウンレギュレーションと，グリア細胞や血液脳関門細胞マーカーのアップレギュレーションが確認された．以上より，COVID-19感染後の遺伝子やタンパク質レベルでの変化はアルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと重なっていることから，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性が示唆された．
Zhang T, et al. Brain-wide alterations revealed by spatial transcriptomics and proteomics in COVID-19 infection. Nat Aging. 2024 Nov;4(11):1598-1618.（doi.org/10.1038/s43587-024-00730-z）



◆Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である．
Long COVIDに有効な治療を検討したliving systematic review（発表後に新しい研究結果が報告されるとレビュー内容が更新されるもの）がBMJ誌に発表された．ランダム化比較試験24件（計3695名のデータ）を分析した．薬物療法4件，身体活動またはリハビリテーション8件，認知行動療法（CBT）3件，食事療法4件，医療機器および技術4件，身体運動とメンタルヘルスリハビリテーションの組み合わせ1件であった．この結果，CBTや身体・精神リハビリテーションが有効であることが示された．CBTは，疲労や集中力低下を軽減し，オンラインで提供される場合でも効果がある可能性が高いことが示された．一方，身体・精神リハビリでは，健康全般の改善や症状回復が期待できる．具体的には，週3〜5回の断続的な有酸素運動が身体機能の改善に有効であると結論付けられた．ただし，これらの治療がすべての患者に適用できるわけではなく，症状の異質性や個々の患者の状況を考慮する必要がある．ボルチオキセチン，レロンリマブ，プロバイオティクスとプレバイオティクスの併用，コエンザイムQ10，扁桃体と島回の再訓練，L-アルギニンとビタミンCの併用，吸気筋トレーニング，経頭蓋直流電流刺激，高圧酸素療法，教育アプリなども検討されたが，エビデンスは低いか．不足している状況であった．
Zeraatkar D, et al. Interventions for the management of long covid (post-covid condition): living systematic review. BMJ. 2024 Nov 27;387:e081318.（doi.org/10.1136/bmj-2024-081318）