若い女性に好発する脳症の正体

　医師としての経験の中で忘れられない患者さんがいる．大抵，うまく治療ができ，予想通りの転帰をとった患者さんではない．10年ほど前に経験したその患者さんは，20歳代後半の女性で，精神症状にて発症し，意識障害を呈し，他院から紹介されてきた．頭部MRIから辺縁系脳炎を疑った．非ヘルペス性で，腫瘍も見つからなかった．抗ウイルス薬やステロイド・パルスを使って治療を試みたが，けいれん重積状態，人工呼吸器管理になり，ほどなく平坦脳波になった．小さいお子さんも同席した夫への病状説明で，厳しい予後（最低でも植物状態）であることをお話したときのことは鮮明に覚えている．ただその患者さんを忘れられない理由は，その後，特別な治療もなしに，比較的短期間ののち軽度の記憶障害を残す程度に回復し歩いて自宅退院したためである．もちろん家族は大喜びだが，病状説明と実際の転帰のギャップには戸惑っただろう．自分自身，「きっと藪医者に見えたはず」と落ち込んだが，重症でありながら自然に回復したあの病気は何だったのだろうとずっと気になっていた．本邦において，精神症状にて初発し，比較的若年女性に好発し，可逆性の経過をとる辺縁系脳炎は，その後，湯浅らによりacute reversible limbic encephalitis（ARLE）と呼称されたが，その病態はなかなか分からない状態が続いた．

　今回，Nuerology誌に自験例と同様の経過を辿った脳炎4症例が北里大学より報告された．いずれも女性（平均25.8歳）で，原因不明の「若年性急性非ヘルペス性脳炎」と診断されていた（この脳炎にはいろいろな名称がある）．いずれの症例もウイルス感染様の前駆症状（発熱・頭痛・全身倦怠感）を認め，精神症状，低換気，てんかん発作を呈し，うち2例は，6ないし9ヶ月間の人工呼吸器管理を要した．のちに口腔顔面ジスキネジアと治療抵抗性の不随意運動を呈した．検査所見では非特異的な髄液細胞数増加のみで，頭部MRIでは異常を認めないか，海馬を中心とする軽度の信号変化のみであった．いずれの症例も劇的に認知機能が改善した．以上より，経過としては，①前駆症状期，②精神症状期（無気力・うつ・認知障害・精神病様症状），③無反応期（カタレプシー様・眼球運動なし），④多動期（口腔顔面ジスキネジア，手指のアテトーゼ・ジストニア様運動など）に分けることができた．

　2005年頃から卵巣奇形腫を有する脳炎（ovarian teratoma-associated encephalitis）が報告されていた．これは治療反応性の傍腫瘍性脳炎で，抗NMDA受容体（NR1/NR2 heteromer）抗体が原因であるが，この疾患と上記4症例が臨床的に類似することから，保存血清・髄液を用いて抗NMDA受容体抗体を調べたところ，急性期にはいずれも陽性で，長期経過観察後では陰性であった．脳炎ののち4～7年後に，3例で卵巣奇形腫を発症したことも判明した．以上より，①ARLEの少なくとも一部は抗NMDA受容体抗体陽性脳症であること，②重症ながら可逆性で，数年ののち卵巣奇形腫が発見させること，③腫瘍の切除なしでも回復しうるが，重症度や症状の持続期間が長かったことを考えると腫瘍切除を行うべき可能性があることが示唆された．

　さらに著者らはJNNP誌にも18歳の抗NMDA受容体抗体陽性脳症1例を報告し，①（血清ではなく）髄液の抗NMDA受容体抗体価が臨床症状と相関すること，②患者血清が卵巣奇形腫のNMDA受容体発現部位に反応すること，③奇形腫切除と血漿交換・ステロイドにより速やかな回復が得られたこと，を報告した．今後，同様の症例を経験した時の治療方法を考える上でとても貴重な症例になるものと考えられる．

　あの患者さんにその後，奇形腫が出現したのかまだ確認したわけではないが，論文を読んで喉のつかえが10年ぶりに取れたような気がした．今後，早期の治療法の確立が望まれる．

Neurology 70; 504-511, 2008　　
JNNP 79; 324-326, 2008　

抗アクアポリン4抗体による自己免疫性過眠症

　過眠症とは，日中に過剰な眠気または実際に眠り込むことが毎日繰り返して認められる状態で，少なくとも１ケ月間は持続し，社会生活や職業的機能が妨げられ，あるいは自らが苦痛と感じる状態を指す．原因は多岐にわたり，不眠症や薬剤に伴うもの，睡眠時無呼吸症候群，睡眠相後退症候群，特発性過眠症などを鑑別する必要がある．なかでも特徴的な症状を示すものはナルコレプシーで，強い眠気のほかに，笑い・喜び・怒りなどの感情が誘因となる情動脱力発作（カタプレキシー）を伴ったり，入眠時もしくは起床時の金縛り・幻覚・幻聴が生じることもある．病態機序については今なお不明であるが，情動脱力発作を伴う症例では髄液中の神経ペプチド　オレキシン（ヒポクレチン）が測定感度以下に低下している．

　さて新潟大学からステロイドによる治療が可能な過眠症の症例が報告された．症例は43歳女性で，体幹と四肢のしびれ、歩行障害に加え，過眠症を認めた．眠気は強く，食事・入浴以外はほとんど眠っていた．眠気のスケールであるEpworth Sleepiness Scoreは24点中19点（11点以上で病的）と高度の眠気を呈した．脊髄ＭＲＩでは，第２頸椎レベル，および，第５頸椎から第6胸椎レベルに長大な病変を認め，頭部ＭＲＩでは視床下部から視床前内側部にかけて，対称性の病変を認めた．髄液中オレキシン（ヒポクレチン）が低下し，血清抗アクアポリン４抗体が陽性であった． ステロイドパルスを計３クール施行し，プレドニゾロン内服に移行した．これらの治療により過眠症，感覚障害は改善した．

　抗アクアポリン４抗体はneuromyelitis optica（NMO）あるいは視神経脊髄型MS（OSMS）に特異的に出現する抗体で，本抗体陽性例の画像所見として，①間脳・視床下部周辺の左右対称性の病変，②第四脳室周囲を中心とした脳幹・小脳病変，③びまん性の大脳白質病変，の3パターンがみられることが報告されている．このうち，間脳・視床下部と第四脳室周囲の病変の分布は，水チャネルであるアクアポリン４の高発現部位に一致する．また間脳・視床下部はオレキシン（ヒポクレチン）ニューロンが局在しているため，同部位の病変はオレキシン（ヒポクレチン）の低下を介して過眠症を呈する可能性はありうるものと考えられる．

　本例は過眠症を呈した症例の鑑別診断として，左右対称性の視床下部病変や長大な脊髄病変を認めた場合には，まず抗アクアポリン４抗体を測定する必要があること，さらにステロイドによる治療が可能であることを示した点で貴重な症例と考えられる．今後の症例の蓄積が待たれるとともに，神経内科以外の睡眠医学にかかわるドクターにも本症を広く知っていただく必要性が考えられた．

A patient with anti-aquaporin 4 antibody who presented with recurrent hypersomnia, reduced orexin (hypocretin) level, and symmetrical hypothalamic lesions. Sleep Med. 2008 Jan 26; [Epub ahead of print]