片頭痛予防の新しい抗体薬「PACAP抗体」臨床試験の成功！

最新号のNew Eng J Med誌に片頭痛予防の新しい抗体薬，PACAP（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド：pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide）に対するモノクローナル抗体Lu AG09222の臨床試験（HOPE試験）の結果が報告されています．

まずPACAPについての説明です．片頭痛の病態メカニズムに関わるペプチドで，主にPAC1受容体を介して作用します（図A）．ほかにもVPAC1およびVPAC2受容体を活性化します．PAC1受容体は脳幹や視床下部，三叉神経節，血管周囲の神経などに分布し，VPAC1およびVPAC2受容体は脳や末梢の血管，内臓器などに広範に分布しているそうです．PAC1受容体は脳幹や視床下部に存在することから，片頭痛の中枢病態機構に関与している可能性があります．ただし以前，PAC1受容体を標的としたモノクローナル抗体AMG301を用いた臨床試験が行われましたが，期待に反して有効性を示すことができませんでした（Cephalalgia. 2021 Jan;41(1):33-44. doi.org/10.1177/0333102420970889）．このためPAC1受容体ではなく，今度はPACAP自体を標的とする臨床試験が行われたわけです．

研究デザインとしては片頭痛患者237名を対象として，Lu AG09222 750mg，1000mgを点滴静注した群と偽薬群を比較しました（順に97名：46名：94名，2:1:2割り付け）．4週間にわたり片頭痛日数を記録しました．その結果，Lu AG09222 750mg群は，月あたりの片頭痛日数が平均6.2日，一方の偽薬群は4.2日で，月２日間の頭痛頻度が減少しました（P=0.02）（図B）．副作用としては，COVID-19感染（7%対3%），鼻咽頭炎（7%対4%），疲労（5%対1%）を認めましたが，いずれも軽度であり，治療の中断を要するものではありませんでした（図C）．COVID-19感染は気になりますが，PACAP抗体がCOVID-19感染のリスクを高めるという明確な証拠はないようです．研究自体の問題点としては，患者数が比較的少ないことと，観察期間が4週と短く，長期の効果や副作用が不明であることが挙げられます．投与法も点滴静注である点は不便ですが，自己注射可能な皮下注製剤の臨床試験が計画されているようです．



考察です．１つめはPACAP抗体による治療の意義です．効果は正直マイルドですが，それでも１年換算すると26日ぐらい頭痛は減少しますし，CGRP抗体とは異なるメカニズムで有効性を示したという点の意義は大きいと思います．すでにCGRP関連抗体が3剤，臨床応用されていますが，これらの治療で十分な効果を得られなかった患者さん（ノンレスポンダー）に対して，新たな選択肢になるものと期待されます．

２つめはPACAP抗体の長期使用の影響についてです．PACAPの片頭痛における作用を理解する必要があります．まず血管拡張や神経炎症の抑制に関与します．例えばPACAPを片頭痛患者に投与すると片頭痛様頭痛が誘発され，しかしスマトリプタンで抑制することができます．つまりこれらの作用を抗体薬でブロックすると，血管拡張の抑制→脳虚血や神経炎症増強を引き起こす懸念はあります．また私は以前，ポリグルタミン病や脳虚血で神経細胞の生存に重要な転写因子CREB（cAMP response element binding protein）を研究したことがありますが，PACAPはPAC1 受容体を介してcAMPの生成を促進し，その結果としてCREBによる遺伝子発現を活性化します．この経路はシナプス可塑性や神経細胞保護，成長を促進する遺伝子（例：BDNF）の発現に寄与します．このようなPACAPの生理作用を考えると抗体薬の長期的使用の影響を今後明らかにする必要はあるように思われました．

いずれにせよ，PACAP抗体薬の臨床試験の成功は片頭痛患者さんにとってHOPEとなる喜ばしいニュースです．今後，その使用方法や安全性についての検討が重要だと思いました．
Ashina M, et al. A Monoclonal Antibody to PACAP for Migraine Prevention. N Engl J Med. 2024 Sep 5;391(9):800-809.（doi.org/10.1056/NEJMoa2314577）

大きな進歩！片頭痛における前兆から頭痛発作までのメカニズムが解明された．

片頭痛患者は，頭痛発作に先立ち，皮質拡延性抑制（CSD）と呼ばれる病的脱分極に伴う一過性の前兆（aura）を経験します．症状としては一過性の視覚障害や感覚障害です．このCSDは片頭痛の引き金になると考えられてきましたが，そのメカニズムは不明でした．コペンハーゲン大学のKaag Rasmussen先生らは，最新号のScience誌に，げっ歯類片頭痛モデルを用いて，CSDが脳脊髄液のプロテオームの変化を引き起こし，頭痛に関わるタンパク質の発現を増加させること，そしてそのタンパク質が三叉神経の痛覚受容体（侵害受容体）に結合して活性化させ，片頭痛発作を誘発することを初めて明らかにしました．

つまり三叉神経節は血液脳関門の「外側」に存在するため脳脊髄液に直接さらされることはないと考えられてきたのですが，それは間違いで，三叉神経節の根元ではバリアが欠落しているため，脳脊髄液中の物質が侵入して頭痛を引き起こすということです．言い換えると，脳脊髄液が三叉神経節に流入し，中枢（脳）と末梢（三叉神経）間の非シナプス性シグナル伝達が生じることを示したことになります．古典的な経路と今回示された経路については下図で説明しました．



また片頭痛が一般に片側性である理由も解明されました．三叉神経を活性化するタンパク質は頭蓋内全体に運ばれるのではなく，主に同じ側の三叉神経に運ばれるためです．そして睡眠と片頭痛の関連がよく知られていますが，睡眠がglymphatic systemを介して，片頭痛に関連するタンパク質のクモ膜下腔からの排出と，三叉神経節間質コンパートメントからの排出の両方に影響しているためと推測されました（論文に対するperspective欄参照）．

もう少し具体的に論文のデータを見てみると，マウスのCSD後，脳脊髄液に認められるプロテオームの11%（155/1425種類）に変化が生じ，そのなかには三叉神経節の受容体28種類に対応する12種類のリガンドの発現が増加していました．またCSDを来したマウスの脳脊髄液内のたんぱく質群は，ナイーブマウスの三叉神経を活性化し，その活性化作用の一部は，三叉神経C線維末端から，片頭痛の治療標的であCGRPの放出を促進し，硬膜上とクモ膜下腔内の血管に作用して血管拡張させるため頭痛がおこることになります（注：最初アップした文章に誤りがあり訂正しています）．

今後の展望として，前兆と頭痛をつなぐシグナルが同定されたことで，片頭痛の予防と治療に新たな道が開けるかもしれません．具体的には，CSD後の脳脊髄液で発現が2倍以上に上昇したリガンド（例；SPP1, EFNB3, CNTN2, EFEMP1, S100A8, S100A9）を標的にした治療薬の開発が試みられるものと思われます．これを契機に片頭痛研究が進展する間違いないだろうと思います．

Kaag Rasmussen M, et al. Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of 脳脊髄液 solutes in a migraine model. Science. 2024 Jul 5;385(6704):80-86.（doi.org/10.1126/science.adl0544）

緑色の血液を見たときにチェックすること

海外のTwitterを眺めていたところ「緑色の血液（図１，２）」についての議論がありました．原因としてとくに脳神経内科医が知っておくべきものがあります．過去にLancet誌に症例報告として掲載されています．片頭痛の男性がコンパートメント症候群のため緊急手術を行うことになり，オペ室で動脈採血をしたところ深緑色の血液が採取され，みな息を呑んだというものです．



緑色の血液は，酸素を運ぶ赤血球中のヘモグロビンが，その構造内に硫黄原子を取り込み，スルフヘモグロビン血症（sulfhemoglobinemia）を来したため生じたものです．ヘモグロビンは酸素と鉄が結合して赤くなりますが，スルフヘモグロビンでは硫黄原子のため酸素と鉄が結合できず，紺や緑色に見えるのだそうです．当然，酸素と結合しないためにチアノーゼを起こしますし（図３），酸素飽和度モニターも不正確になります．



このような硫黄族物質は，一部の薬剤に含まれています．この男性は片頭痛に対するスマトリプタンを大量に服用していたことが判明し（medication overuse headache），中止してもらったところ，5週後には血液が普通の赤色に戻りました（赤血球寿命は約100日なので時間がかかります）．

緑色の血液を見たときには慌てず，スルホンアミドを含む薬（スマトリプタンやフロセミドなど）や硝酸塩肥料など，硫黄を含む化合物に過剰に暴露していないかチェックする必要があります．

Flexman AM, et al. Dark green blood in the operating theatre. Lancet. 2007 Jun 9;369(9577):1972.

There’s a condition that can cause human blood to turn green

血清αCGRPレベルは慢性片頭痛の初めてのバイオマーカーである

Ann Neurol誌のオンライン版に，慢性片頭痛（chronic migraine；CM）患者におけるCGRP関連抗体治療期間中の血清αおよびβCGRPレベルの推移を検討した研究がスペインから報告されています．1984年にカルシトニン遺伝子関連ペプチドとして初めて単離されたものがCGRPで，中枢・末梢神経系に幅広く分布します．αとβの２種類が存在し，産生量は身体の部位によって異なります．感覚ニューロンでは，αCGRPはβCGRPの約6倍存在し，消化管においてはβCGRPのみ認めます．CGRP関連抗体治療の副作用である便秘はβCGRPの抑制によるものと推測されています．

対象はCGRP関連抗体投与を開始したCM患者103人と，健常対照者（HC）78人で，初回投与前，2週間後（M0.5），3ヶ月後（M3）に血清を採取，αおよびβCGRPの血清レベルを各々に特異的なELISAを用いて測定しました．

さて結果ですが，ベースラインのαCGRP値は，CM患者で中央値50.3 pg/mL，HC で37.5 pg/mLと，CM患者で有意に上昇し，かつ抗体治療（n=96）で有意に減少しました（M0.5: 40.4 pg/mL; M3: 40.9 pg/mL）．このαCGRP低下は，月間の片頭痛日数の減少と正の相関がありました．さらにpatient global impression of change scaleおよび鎮痛剤の過剰使用の改善と有意に関連していました．一方，βCGRPは，CM患者（4.2 pg/mL）とHC（4.4 pg/mL）で差がなく，抗体治療でも変化しませんでした（M0.5 : 4.5 pg/mL; M3: 4.6 pg/mL )．さらに便秘を認めるCM群と認めないCM群の間にも差はありませんでした．



以上より，CMに対する抗体治療は上昇したαCGRPレベルを正常化し，かつその変化は有効性の指標と相関することから，αCGRPはCMの初めてのバイオマーカーとなるものと考えられました．今後，αCGRPを測定してからCGRP関連抗体の処方を決めたり，中止の目安になったりするのかもしれません．

一方，βCGRPの減少が便秘の原因という仮説は証明できませんでした．この理由として，αCGRPと比較しβCGRPの濃度が約10分の1と低いことから，血清がβCGRP測定に適した試料ではない可能性が示唆されました．血清より唾液でははるかに高いペプチド濃度を示すことが確認され，今後，検討が必要と著者は述べています．
Gárate G, et al. Serum alpha and beta-CGRP levels in chronic migraine patients before and after monoclonal antibodies against CGRP or its receptor. Ann Neurol. 2023 Apr 11.（doi.org/10.1002/ana.26658）

カラフルだった城郭視（teichopsia）ー片頭痛における歴史的意義ー

閃輝暗点は片頭痛の前兆で，視野にギザギザ模様の光の波が現れ，徐々に広がり，その場所が見えなくなる現象です．私は片頭痛の講義で閃輝暗点を教える際，どこかから引用したモノクロの図を使用してきました．ところが岩田誠先生による「片頭痛の視覚前兆―その歴史的展開―（日本頭痛学会誌48:549-52, 2022）」を拝読し，そのなかにオリジナルの図をみつけて，赤・青・黄・緑・オレンジととてもカラフルであることを知って仰天しました．さらに図の歴史的意義についても初めて学びました．左図は岩田先生が有り難くもお送りくださったものですが，1873年，英国の医師Edward Liveingの著書に掲載されたものだと伺いました．


図の説明：
１－４：左城壁視の初期の像．見ている部位の直ぐ側から始まる．Oの文字が見ている場所を指す．
５－８：同様の左城壁視の初期の像．見ている部位の左下方から始まった場合．
９：完全に出来上がった左城壁視．δ　２つ目の発作の開始．しかし対側に生じない限り完全に出来上がることはない．

この図を書いたHubert Airy（1838-1903；図）先生は，ケンブリッジ大学で学ぶ31歳の英国人医師で，ご自身が片頭痛患者でした．発症後の16年間で100回以上，この現象を経験しました．かならずしも色がついていたわけではなかったそうです．天文学者として有名な父George Airy卿も，頭痛はなかったものの同じ現象を経験していました．Hubert Airyはこの現象を論文「on a distinct form of Transient Hemiopsia (1870)」にまとめ，まずtransient hemiopsiaという新語を用いました．しかし表現が不正確，不十分であると考えteichopsia（城郭視）という新語をさらに提唱しました．一種のメタファーであり，ギリシア語の「町の壁」と「視覚」に由来する造語です．詳しくは岩田先生の総説に解説されていますが，「町の壁」はVauban型城郭（日本では函館の五稜郭や佐久の龍岡城）を上から見た形，つまり要塞のように角張っている形に似ていることに由来しています．そしてAiry先生は「病巣を推測する以上のことは現在のところ不可能である」としながらも「視交叉の後方のどこかにあるはずだ」とし，眼自体の異常ではなく，脳の異常と考えました．これは当時として画期的な考察であったと思います．


図の説明：Hubert Airyと兄のWilfrid Airy

その後，この図は多くの医学者に使用されることになります．1873年には前述のようにEdward Livingが著書のなかで，Thomas Willis（Willis 輪のWillis先生です）による「片頭痛血管説」に反論する際に用いています．またJean-Martin Charcotも1887年の火曜講義のなかで言及しています．William Oslerの教科書「医学の原理と実際（1892）」のなかにも記載されています．さらに広く使われるようになったのは神経学者William Gowersのためと言われています．Teichopsiaはその後，auraや拡延性抑制の概念に発展していきます．次回の学生講義では，この図の歴史とその意義についてもきちんと話してあげたいと思います．

Weatherall MW. From "Transient Hemiopsia" to Migraine Aura. Vision (Basel). 2021;5:54. doi.org/10.3390/vision5040054.

Lepore FE. Dr. Airy's "morbid affection of the eyesight": lessons from Teichopsia Circa 1870. J Neuroophthalmol. 2014;34:311-4. doi.org/10.1097/WNO.0000000000000133.

Eadie MJ. Hubert Airy, contemporary men of science and the migraine aura. J R Coll Physicians Edinb. 2009;39:263-7.

知っておくべき市販の頭痛薬による脳症

カンファレンスで「ブロムワレリル尿素」による急性中毒について解説しました．この成分を含む市販頭痛薬の過量内服もしくは依存により，急性ないし慢性中毒が生じます．私自身は数例経験があります．上述の通り，「ブロモバレリル尿素」は一部の市販の鎮痛薬に含まれています．非常に依存が生じやすいので避けたほうが安全です．米国などではすでに医薬品としては禁止されていますが，日本はどういうわけか簡単に手に入ります．具体的には「ナロン錠」「ナロンエース」「ウット」などです．病歴でこれらの薬剤が出てきたら疑ってかかります．

「ブロムワレリル尿素」は有機臭素化合物です．暴露後，直ちに臭化物イオンに代謝され中枢神経に毒性を発揮します．悪心，嘔吐，傾眠，せん妄，錯乱，興奮が生じ，精神疾患と誤診されることがあります．重篤になると昏睡，痙攣重積発作，呼吸抑制・停止が生じます．頻脈と紅斑様皮疹を認めることがあります．検査では，臭化物イオンが塩化物イオンに置換されるために生じる「偽性クロール血症」が診断のヒントになります．また腹部単純X線で薬の塊を認めることがあります（Ｘ線透過性が低いため）．また私は初めて経験しましたが，頭部MRIで異常信号を呈することがあります．両側視床内側（図），被殻，中脳水道周囲灰白質，小脳歯状核病変の異常信号を呈し，Wernicke脳症（ビタミンB1欠乏）が当初疑われた２症例が報告されています（当然本邦からです）．その報告では，視床血流の増加と大脳皮質血流の抑制を認めることや，血液脳関門破綻による浸透圧の変化がWernicke脳症と共通の病態機序ではないかと議論されています．いずれにしても，市販頭痛薬の常用，精神症状，偽性クロール血症等から本症を疑い，なるべく早期に治療開始することで後遺症の軽減を図る必要があります．具体的には臭化物濃度の低下を目的に，生食負荷と利尿剤投与，血液透析を行います．



★あらためて市販頭痛薬に関して，医療者も製薬企業も①連用により慢性頭痛が生じること（薬剤の使用過多による頭痛；薬物乱用頭痛）と②依存性が高いものがあることをさらに周知する必要があると思いました．
Biyajima M, et al. BMC Neurol. 2022 May 16;22(1):181.

COVID-19と頭痛＠第49回日本頭痛学会

11月19日～21日に第49回日本頭痛学会（大会長；静岡赤十字病院今井昇先生）が開催されました．現地・リモート参加を合わせると過去最高の参加者と伺いました．大変，企画が充実し，活気ある学会でした．私はシンポジウム1「COVID-19と頭痛」を大会長の今井先生とともに企画させていただきました．頭痛はCOVID-19の急性期から慢性期，ワクチン後に至るまで重要な症状であるものの，その診断や治療は容易ではないためです．テーマは5つで，病態機序（下畑），脳症と頭痛（髙橋牧郎先生；医学研究所北野病院），急性期の頭痛（秋山久尚先生；聖マリアンナ医科大学），後遺症としての頭痛（鈴木圭輔先生；獨協医科大学），抗抗体治療・ワクチンと頭痛（柴田護先生；東京歯科大学）でした．以下，重要なポイントを列記します．

＊急性期では，感染後の症状（発熱，呼吸器症状）が出現してから1～3日後ぐらいに頭痛が出現することが多い．
＊急性期に頭痛を合併する頻度は報告により大きな差がある．軽症例で頭痛の合併が多いという報告もあるが，重症例では頭痛を訴えにくい状況である可能性もある．
＊両側性で前頭部に強い頭痛が多い．性状はさまざまで，片頭痛様の頭痛を呈する患者もいる．
＊一次性頭痛との鑑別が重要であり，COVID-19感染症を示唆するred flagsを確認する必要がある．
＊筋痛，関節痛などのその他の部位の疼痛症候群を合併する症例が多い．
＊アセトアミノフェンやイブプロフェンといった鎮痛剤が奏効しない症例が多い．
＊ボツリヌス注射やトリプタン，抗CGRP抗体は有効な患者とそうでない患者が存在する．つまり病態の多様性が示唆される．
＊急性期の頭痛では，脳炎・脳症，脳静脈洞血栓症のような予後不良となる神経合併症を見逃さず，免疫療法，抗凝固療法など適切な治療を開始する必要がある．
＊感染により既存の頭痛の悪化を認める症例や，新規発症持続性連日性頭痛 (NDPH)をきたす症例がある．
＊IVIGに加え，トシリズマブ，コロナ中和抗体カクテル療法後にも無菌性髄膜炎を含む頭痛が生じうる．
＊ワクチン接種の直後から，ないし遅発性に頭痛が生じ，長期持続するケースがある．産生されるサイトカインが関与する可能性もあるが病態は不明である．

以上より痛感したことは，COVID-19に伴う頭痛の病態機序は三叉神経血管系の関与が示唆されるものの，まだほとんど分かっていないこと，とくに重症例ほど頭痛の評価は困難であり，研究自体が難しい可能性があることです．今後，病期ごとの頭痛のメカニズムの解明と診断・治療のエビデンスの確立が求められます．

大幅改訂した頭痛の診療ガイドライン2021

「頭痛の診療ガイドライン2021」が発刊されました．最新エビデンスに基づいて「慢性頭痛の診療ガイドライン2013」が 8年ぶりの大幅改訂です．大きな変更点は，二次性頭痛の項目が追加されたことと（このためタイトルも慢性頭痛から頭痛に変更になりました），抗CGRP関連抗体による片頭痛治療が含まれたことになります（図右下）．このため368ページから512ページに増えました．私も2019年2月のガイドライン作成委員会（荒木信夫委員長，竹島多賀夫副委員長）から勉強させていただき，「CQ2-1-1片頭痛はどのように分類・診断するのか」「CQ2-1-7片頭痛の予後はどうか（片頭痛自然史，片頭痛の慢性化も触れる）」を担当しました．国際頭痛分類第３版と本書は，まさに「頭痛診療のバイブル」です．ぜひお手元でご活用いただければと思います．

頭痛の診療ガイドライン2021

起立性低血圧に合併するcoat-hanger pain/ache

回診でcoat-hanger painについて説明しました．これは図のような後頸部から両肩にかけて，起立時に出現する痛みで，コートのハンガーのような形であるため，この名称で報告されました（Spinal Cord. 2002;40:77-82. doi.org/10.1038/sj.sc.3101259）．



この論文では脊髄損傷における合併を検討していますが，pure autonomic failure（PAF）や多系統萎縮症など自律神経障害を呈する疾患では合併することがあります．立位をとったときに一過性に生じる，締め付けられるような，ズキズキする中等度の痛みを生じます．横になると改善します．起立性の失神の前駆症状としても重要です．後頸部筋の虚血により生じると報告されています．国際頭痛分類第３版（ICHD3）の２次性頭痛のなかには含まれておらず，追加するよう求める研究者がいます（Curr Pain Headache Rep. 2018;22:54. doi.org/10.1007/s11916-018-0706-4）．臨床医は，①起立に伴い出現する一過性の頭痛・頸部痛が存在すること，ならびに②起立性低血圧に対する生活指導や治療で改善しるうることを知っておく必要があります．

このような脳神経内科に関する症候や画像所見などを，岐阜大学脳神経内科のホームページのコラムでまとめて紹介しております．こちらもご参照いただければと思います．

「二日酔い頭痛」とは何か？

二日酔いによる頭痛は，頭痛診療のバイブルである国際頭痛障害分類第3版（ICHD-3）では，8.1.4.2遅発性アルコール誘発性頭痛（Delayed Alcohol-induced Headache；DAIH）と正式に記載されている．そして診断基準には以下の項目が含まれる．

１）頭痛はアルコール摂取後5～12時間以内に発現する．
２）頭痛は発現後72時間以内に自然消失する．
３）頭痛は以下の3つの特徴のうち少なくとも1項目を満たす：a) 両側性，b)拍動性，c)身体的活動により増悪．
項目は経験的に作られたのではないかと思われる（笑）．この頭痛は生涯有病率72%ともっとも頻度の高い二次性頭痛でありながら，研究する者はほとんどなく，謎に包まれた頭痛とも言える．ところが最新号のNeurology誌にDAIHの大規模研究が掲載されており非常に驚いた！スペインのグループが2018年に行った調査で，DAIHの臨床表現型を明らかにすることが目的であった．著者らは，DAIHが片頭痛ないし低髄液圧性頭痛の特徴を有するのではないかという仮説のもと研究を行っている．

方法は自発的に（笑）アルコールを摂取し，頭痛を経験した大学生を対象に横断的研究を行っている．臨床データ等を各自，調査票に記入するアンケート形式で行われた．さて結果だが，計1,108 名も参加している（女性 58%，平均年齢 23 歳，頭痛の既往歴 41%）．頭痛出現前の平均アルコール摂取量は158gと，ビール中瓶8本，ワイン2本に相当し（！），蒸留酒は参加者の60％，ビールは41％，ワインは18％が摂取していた（100%を超えるのは一部の人は複数飲むため）．ICHD3のDAIH診断基準を95％の参加者が満たしていた．頭痛の持続時間は平均6.7時間で，総飲酒量と相関していた（r = 0.62，p = 0.03）．85％の患者で両側性であり，前頭部痛が多く見られた（42.9％）．痛みの性状は圧迫性（60％）または脈動性（39％）で，83％で身体活動による悪化がみられた．仮説に関しては，ICHD3の低髄圧による頭痛の基準を58％で満たし，片頭痛の基準を36％で満たした．



以上より，DAIHは典型的には両側性，前頭部優位で，圧迫感を呈する頭痛であることが分かった．また片頭痛と低髄圧による頭痛の両方の特徴を持つこともわかった．面白かったのは，この論文の限界が「想起バイアス」と記載されていたことである．つまりどれだけ飲んだのかとか，どんな頭痛だったのかとか，酔ってきちんと覚えていないことが研究結果を歪める恐れがあるということだ．
Clinical characterization of delayed alcohol-induced headache: A study of 1,108 participants
Neurology. Sep 1, 2020（doi.org/10.1212/WNL.0000000000010607）