新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（11月4日）

今回のキーワードは，long COVIDの3つの遺伝的要因（免疫，ウイルス応答，血液型）が同定された，小児において肥満がlong COVIDのリスク因子として重要である，被殻の縮小は，long COVIDの症状負荷と遂行機能の低下と関連する，下部延髄網様体や縫線核がlong COVIDに関与している，急性期におけるニルマトレルビル・リトナビルはlong COVIDを減少させる，です．

◆long COVIDの3つの遺伝的要因（免疫，ウイルス応答，血液型）が同定された．
米国のバイオテクノロジー企業23andMeの研究．これまでで最大規模のゲノムワイド関連解析（GWAS）を行い，欧州系，ラテン系，アフリカ系アメリカ人を対象にした多民族メタ解析を実施している（long COVID 6万4384人，対照17万8537人）．この結果，ゲノムワイドに有意な以下の3つの遺伝子座が特定された（図1）．
1) HLA-DQA1–HLA-DQB・・・免疫応答の調整において中心的な役割を果たし，自己免疫や感染に対する反応に関連している．
2) ABO・・・血液型を決定するだけでなく，血液の凝固や免疫系の反応にも影響を与え，COVID-19の重症化や血栓形成に関与しうる（ABO型は過去にもCOVID-19の重症化リスクとの関連が指摘されていたが，どの血液型がよりリスクになるかまでは検討していない）
3) BPTF–KPAN2–C17orf58・・・免疫系やウイルス応答に関与する遺伝子群であり，特にウイルスの侵入や炎症反応において役割を果たす．
追加の解析でHLA-DRB1*11:04のバリアントがlong COVIDの発症と強く関連していることが分かった．この遺伝子は免疫応答において重要な役割を果たしており，ウイルス抗原に対するTリンパ球の反応を促進する．
さらにメンデルランダム化解析によって，慢性疲労（OR=1.59），線維筋痛症（OR=1.54），うつ病（OR=1.53）とlong COVIDとの潜在的な因果関係が同定され，それぞれがlong COVIDのリスクを有意に増加させることが明らかになった．これらの疾患は共通して免疫系や神経系の調節に問題が生じることが多く，遺伝学的検討からもlong COVIDと共通の病態生理を有すると考えられた．
Chaudhary NS, et al. Multi-ancestry GWAS of Long COVID identifies‬ ‭immune-related loci and etiological links to chronic fatigue‬ syndrome, fibromyalgia and depression.medRxiv （doi.org/10.1101/2024.10.07.24315052）‬‬



◆小児において肥満がlong COVIDのリスク因子として重要である．
米国の26の小児病院で行われた大規模な後方視的コホート研究．感染前の体格指数（BMI）が小児におけるlong COVIDリスクにどう関連するかを，急性感染の重症度を調整した上で検討した．5～20歳の小児および若年成人，計17万2136人を対象とした．結果としては，肥満を有するとlong COVIDのリスクが25.4%増加し（RR 1.25），重度肥満では42.1%増加（RR 1.42）していた．このコホート研究では，BMIの上昇はlong COVIDリスクの著しい増加と用量依存的に関連していた．
Zhou T, et al. Body Mass Index and Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection in Children and Young Adults. JAMA Netw Open. 2024 Oct 1;7(10):e2441970. （doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.41970）

◆被殻の縮小は，long COVIDの症状負荷と遂行機能の低下と関連する．
英国からの研究．参加者はいずれもCOVID-19の既往歴がある24歳から65歳の43名の成人で，平均で731日経過後（範囲183-1160日）に頭部MRIスキャン（側坐核，尾状核，淡蒼球，被殻，視床，扁桃体，海馬の各領域体積，および灰白質，白質，脳脊髄液の総体積）およびlong COVIDの症状の程度，認知機能，睡眠の質との関連について検討された．この結果，long COVIDの症状負荷が高い患者では，被殻の体積が縮小していた．また被殻体積の減少は，作業記憶，遂行機能，認識記憶タスクでの反応精度が低く，遂行機能タスクの完了時間が長く，精神的健康や睡眠の質が悪化していた．
Vakani K, et al. Cognitive Function and Brain Structure in COVID-19 Survivors: The Role of Persistent Symptoms. Behav Brain Res. 2024 Oct 3:115283. (doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115283)

◆下部延髄網様体や縫線核の障害がlong COVIDに関与している．
ケンブリッジ大学などによる英国からの研究．脳幹における異常がlong COVID患者における症状の持続と関連するという仮説を検証する目的で，超高磁場（7T）の定量的感受性マッピング（QSM）を施行した．これはT2*のMRI画像データから組織の磁気特性の違いを可視化し，微小出血や鉄の蓄積，慢性炎症，脱髄などの病理学的変化を検出する方法である．COVID-19で入院し回復した30名の患者と，COVID-19の病歴のない51名の対照者を対象にした．前者は平均219日後に脳幹のMRIを実施した．結果として，COVID-19患者の脳幹，特に延髄，橋，中脳において感受性の増加が確認された．具体的には，呼吸機能や生体恒常性を司る脳幹の領域である下部延髄網様体と淡蒼縫線核(nucleus raphe pallidus)，不確縫線核 (nucleus raphe obscures)で感受性が増加していた（図2）．これらの変化は急性期の炎症反応と関連し，入院期間や症状の重症度と相関していた．これらの脳幹の異常がlong COVID症状（疲労，呼吸苦など）に関連している可能性が示唆される．
Rua C, et al. Quantitative susceptibility mapping at 7 T in COVID-19: brainstem effects and outcome associations. Brain. 2024 Oct 7:awae215.（doi.org/10.1093/brain/awae215）



◆急性期におけるニルマトレルビル・リトナビルはlong COVIDを減少させる．
ドバイからの後方視的コホート研究．軽度から中等度の非入院COVID-19患者に対するニルマトレルビル・リトナビルの効果を評価した．対象は，2022年5月22日から2023年4月30日までの間に診療を受けた18歳以上の非入院患者で，合計7290名が含まれた．その中で672名（9.6%）がニルマトレルビル・リトナビルの治療を受け，残り6618名は未治療グループに分類された．治療により，症状発現から28日目までに，COVID-19関連の入院が著しく減少した（調整HR 0.39）．さらに90日間の追跡期間中にlong COVID症状で診療を受けた患者は全体の2.8%（208人）で，その内訳は治療群で1.1%（8人），未治療群で3%（200人）と，long COVIDのリスクも有意に低下した（調整ハザード比0.42）（図3）．つまり治療群が未治療群に比べてlong COVIDの発症リスクを約58%低減したことを示唆している．以上より，オミクロン変異株に対してニルマトレルビル・リトナビルが著しい効果を発揮し，重症および長期のCOVID-19症状の両者を軽減することが示唆された．
Saheb Sharif-Askari F, et al. Nirmatrelvir plus ritonavir reduces COVID-19 hospitalization and prevents long COVID in adult outpatients. Sci Rep 14, 25901 (2024).（doi.org/10.1038/s41598-024-76472-0）

誤解されがちなレプリコンワクチン，作用と効果を科学的に正しく理解しよう！

レプリコンワクチン接種者の入店拒否などの騒動が報道されていますが，「レプリコンワクチンって本当はどうなの？」という質問を何人かに聞かれました．最近，臨床試験の結果も出ているので，まとめておきたいと思います．まず，このワクチンはスパイクタンパクの遺伝子に加えて，RNAレプリカーゼという酵素の遺伝子も組み込んだmRNAワクチンです．従来のコロナワクチンでは，インフルエンザワクチンなどと比較して「長寿命抗体産生細胞」ができにくいため（Nature Med 2024；doi.org/10.1038/s41591-024-03278-y），抗体価が短期間で低下するという重大な欠点があります．ワクチンの効果切れ状態は，高齢者では生命予後に関わりますし，若い人でもlong COVIDや認知機能低下のリスクがありますので，抗体価が長く持続するワクチンの開発が急務です．

【少ない接種量で，効果の持続期間が長いことがメリット】
mRNAワクチンは細胞内でスパイクタンパクが一過性に産生され，免疫応答が誘導されます．一方，レプリコンワクチンでは，細胞内で一過性に発現したRNAレプリカーゼがスパイクタンパクをコードするmRNAをコピーして，接種後1週間程度mRNAが維持されるため，接種後8日程度までスパイクタンパク質が発現します（その後，mRNAは低下・消失します）．また投与量も従来より少ない量で済みます（mRNAは約6分の1です）．

【レプリコンワクチンが作り出すのはスパイクタンパクのみで，感染性のあるウイルスを生成しない】
なぜこのような騒動が起きたのか考えると，おそらく「自己増幅型」という名称だけ見て，このワクチンの原理を調べなかった人が，誤った考えを広げてしまったのかなと思います．重要な点は，「レプリコンワクチンが作り出すのはスパイクタンパクのみであり，感染性のあるSARS-CoV-2ウイルスを生成しない」ということです．この点は，従来のmRNAワクチンと同じです．話題になっている「シェディング（shedding）」というものは，ワクチンの成分が他に伝播して健康被害を起こすという仮説です．その根拠となっている論文を読みましたが，単なる仮説で「スパイクタンパクが特定のアミノ酸配列を持つため，プリオン病理に関与する可能性」などが書かれています．このジャーナルはPubMedにも収載されておらず，反ワクチンの内容を掲載することで知られ，査読も不十分で信頼性が低いようです（https://ijvtpr.com/index.php/ijvtpr/article/view/23）．

【臨床試験で分かったこと】
さて，最新のLancet Infect Dis誌に，日本国内の11の臨床施設において実施され，レプリコンワクチンARCT-154（商品名コスタイベ）のブースター接種による免疫応答の持続性を，従来のmRNAワクチンであるBNT162b2（コミナティ：ファイザー）と比較した研究が報告されています．接種後の抗体価推移を示す図A，Bでは，50歳未満および50歳以上の年齢層におけるWuhan-Hu-1株に対する中和抗体価の変化が示され，いずれもARCT-154がBNT162b2を上回る結果を示しています．図C，Dは，50歳未満および50歳以上のOmicron BA.4-5株への中和抗体価を示していますが，やはりARCT-154が長期間にわたり高い免疫応答を維持しています．以上より，ARCT-154は従来のmRNAワクチンよりも持続的な免疫応答を提供し，特に高齢者への有効性が期待されます．副反応については，日本の国内第3相臨床試験のデータを見てもほぼ同等です．「日本でしか行われていないから不安」との意見もありますが，ベトナムでは追加免疫について承認申請されている他，欧州でも承認申請の段階であり，米国ではFDAと交渉し，承認申請に向けて準備中とのことです．日本が誇る非常に素晴らしい技術と言えるのではないかと思います．この論文を読み，個人的にはコスタイベを接種してもいいかなと思っていますが，1バイアル16人分で取り扱いがしにくいらしく，どのクリニックでも接種ができるというものではないのかもしれません．

Oda Y, et al. 12-month persistence of immune responses to self-amplifying mRNA COVID-19 vaccines: ARCT-154 versus BNT162b2 vaccine. Lancet Infect Dis. 2024 Oct 7
(24)00615-7.（doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00615-7）

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（9月29日）：子供から健康な成人まである認知機能低下のリスク

今回のキーワードは，long COVIDによる日本の経済的損失は2024年のGDPの1.6%に相当する，神経認知症状は小児期と青年期でもlong COVIDの主要症状であり，とくに小学生で記憶力や集中力の障害が多い，long COVID患者は「内部の震えや振動」を呈する，COVIDワクチンの効果が長持ちしないのは長寿命抗体産生細胞ができないためである，スパイク蛋白はフィブリンと結合して炎症性の血栓を形成し神経症状をきたす，long COVIDやワクチン後の副反応が女性に多い理由は性ホルモンで説明できる，健康な若年成人への感染で認知機能は低下するものの自覚的には気づかない，入院を経験した患者では感染1年後も脳損傷マーカーが高値を示す，です．

現在のCOVID-19の問題は認知機能の低下であり，成人のみならず，小児にも生じているという心配な研究が報告されています．一方，なぜ感染後に血栓ができやすいのか，なぜCOVID-19では症状の性差があるのか，なぜCOVIDワクチンは防御効果が長持ちしないのか，といった疑問に答えが出つつあります．

◆long COVIDによる日本の経済的損失は2024年のGDPの1.6%に相当する．
著名なEric Topol先生やAkiko Iwasaki先生らによるlong COVIDの現状を概説した総説．Long COVIDの世界的累積罹患者数は約4億人で，経済へのマイナス効果は年間約1兆ドル（世界経済の約1％に相当）と推定されている．日本経済に与える影響を見ると，総労働時間の損失が約1800万時間と推定され，GDPへの損失は約722億米ドルで，これは2024年の日本のGDPの1.6%に相当する．Long COVIDによる労働力の損失は，経済成長や産業に深刻な影響を及ぼしており，特に高齢化社会である日本においては，労働力不足がさらに顕著になることが懸念されている．long COVIDの問題は看過すべきでなく，世界的な研究と政策が必要である．（Topol先生は「悲しいことに，私たちは深い否定論に陥り，コロナウイルスの脅威を乗り越えたかのような妄想を抱いています」とおっしゃっています）
Al-Aly Z, et al. Long COVID science, research and policy. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2148-2164.（doi.org/10.1038/s41591-024-03173-6）

◆神経認知症状は小児期と青年期でもlong COVIDの主要症状であり，とくに小学生で記憶力や集中力の障害が多い．
米国RECOVER研究．5367人の小児(6~11歳)および青年(12~17歳)のlong COVIDを検討した縦断的観察コホート研究．小児では記憶力や集中力の問題が最も顕著で，約62%に認められた．睡眠障害も64%で認めた．これらの神経認知症状は頭痛や身体の痛みにも関連していた．一方，青年期では，記憶力や集中力の障害は47%とやや少なく，しかし頭痛や疲労感を伴うことが特徴であった（頭痛は55%，日中の眠気や低エネルギー状態は約80%）．年齢層ごとに異なる症状パターンが存在するため，個別の対応を要する．
Gross RS, et al. Characterizing Long COVID in Children and Adolescents. JAMA. 2024 Aug 21:e2412747.（doi.org/10.1001/jama.2024.12747）

◆long COVID患者は「内部の震えや振動」を呈する．
米国イェール大学よりオンライン調査を使用したlong COVIDにおける「内部の震えと振動感（internal tremor and vibrations）」というあまり知られていない症状に関する横断的研究．手足や体全体で震えや振動を感じる．「筋肉が震えているような感覚がある」，「皮膚のすぐ下で神経が振動している」などと表現されるが，外見からは分からないため注目されてこなかった．成人423人の37%に認め，特に女性に多かった．この症状を認める人は，ユーロQOLで測定した健康状態がより悪く (40対50ポイント，P = 0.007)，肥満細胞障害(11%対2.6%, P = 0.008)や神経疾患(22%対8.3% , P = 0.004)の頻度が高かった．この症状を認める患者では，振戦，視覚的なフラッシュ，脱毛，手足のしびれ，胸の鋭い痛み，耳鳴などが多かった．自律神経の乱れや神経炎症，末梢神経障害が関与している可能性がある．この症状を理解し，適切に対応することが求められる．
Zhou T, et al. Am J Med. 2024 Jul 26:S0002-9343(24)00470-4.（doi.org/10.1016/j.amjmed.2024.07.008）

◆COVIDワクチンの効果が長持ちしないのは長寿命抗体産生細胞ができないためである．
米国エモリー大学からの研究．COVID-19 mRNAワクチンは重症化予防に有効であるが，接種後の抗体値が短期間で急速に減少するという問題があった．COVIDワクチンを接種した19名の成人を対象に，接種後2.5～33か月にわたって骨髄から採取したサンプルを分析した．対照であるインフルエンザや破傷風ワクチンでは骨髄に長寿命抗体産生細胞（long-lived plasma cell；LLPC）が定着し，その割合も高かったが，SARS-CoV-2に対する抗体産生細胞は短寿命抗体産生細胞に集中し，LLPCはほとんど認められなかった（図１；注）．これがCOVIDワクチンで抗体応答が短期間で減少する理由と考えられた．長寿命細胞が抗体を産生し，長期的な免疫応答を提供できる新たなワクチンの開発が求められる．



注；PopA，PopB，PopDは，骨髄内の異なる抗体産生細胞のサブセットを指す．
PopA (CD19+CD38hiCD138−)：新たに形成された抗体産生細胞の集団を指し，比較的短命で，骨髄内に移行したばかりの細胞
PopB (CD19+CD38hiCD138+)：中間的な成熟段階にある抗体産生細胞
PopD (CD19−CD38hiCD138+)：長寿命抗体産生細胞（LLPC），何年にもわたって抗体を産生し続けることができる成熟した抗体産生細胞の集団
Nguyen DC, et al. SARS-CoV-2-specific plasma cells are not durably established in the bone marrow long-lived compartment after mRNA vaccination. Nat Med. 2024 Sep 27.（doi.org/10.1038/s41591-024-03278-y）

◆スパイク蛋白はフィブリンと結合して炎症性の血栓を形成し神経症状をきたす．
COVID-19では血栓形成に伴う神経障害が生じる．米国UCSFなどの研究チームはスパイク蛋白がフィブリンと結合し，炎症性の血栓を形成することが明らかにした．この結合により分解が非常に困難になり，COVID-19患者で見られる分解されにくい血栓形成の原因となっていた．スパイク蛋白の存在下で，フィブリン線維が細くなった異常な血栓構造を認める（図2上）．またスパイク蛋白はフィブリンの重合を促進し，異常な血栓の形成が進む（図2下）．さらにフィブリンは肺における酸化ストレスとマクロファージの活性化，NK細胞の抑制を引き起こし，ウイルスの排除を妨げる．加えて脳の微小血管を損傷し，血液脳関門の破壊と神経障害の進行を促進する．フィブリンを標的とした治療法の開発が求められる．
Ryu JK, et al. Fibrin drives thromboinflammation and neuropathology in COVID-19. Nature. 2024 Sep;633(8031):905-913.（doi.org/10.1038/s41586-024-07873-4）



◆long COVIDやワクチン後の副反応が女性に多い理由は性ホルモンで説明できる．
トランス男性とは出生時に女性とされたが，その後，テストステロン療法を受け男性である人である．このため性ホルモンは著しく変化するが，免疫系にどのような影響が生じるか不明である．カロリンスカ研究所よりトランス男性23人の縦断的解析が報告された．この結果，テストステロンによりⅠ型インターフェロン（IFN-I）応答が減少し，腫瘍壊死因子（TNF）応答が強化されることが分かった．具体的にはプラズマサイトイド樹状細胞（外界のウイルス侵入を感知し，抗ウイルス因子発現を誘導する初期応答を行う細胞）や単球でのIFN-I応答が抑制され，NK細胞や単球でのTNF，IL-6，IL-15の産生が増加し，NF-κBシグナル伝達経路が活性化された．つまり免疫応答が性ホルモンによって動的に調節されることが示された．COVID-19における性差もこれにより説明できる可能性がある．
1）なぜ男性におけるCOVID-19感染は死亡率が高いか？
男性ではテストステロンによるIFN-I応答↓炎症性サイトカイン産生（TNFやIL-6）↑，つまりサイトカインストームが生じやすく，男性の死亡リスクが高まる
2）なぜ女性ではlong COVIDやワクチン副反応の頻度が高いのか？
女性ではIFN-I応答が強くウイルスの制御に役立つものの，強い免疫応答が慢性的な炎症や持続的な免疫活性を引き起こしやすく，これがlong COVIDの原因となる可能性がある．同様にIFN-I応答が強いためワクチン接種による免疫系の活性化が高く，副反応も強い可能性がある．
Lakshmikanth T, et al. Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment. Nature. 2024 Sep;633(8028):155-164.（doi.org/10.1038/s41586-024-07789-z）

◆健康な若年成人への感染で認知機能は低下するものの自覚的には気づかない．
倫理的に物議を醸したヒトチャレンジ試験（感染実感）について英国からの報告．34人の健康な若年成人ボランティア（ワクチン接種なし）をSARS-CoV-2ウイルスに感染させ，その後1年間にわたり，記憶や認知機能の変化を詳細に追跡した．図3は総合認知スコア（bcGCCS）の結果であるが，感染者群（緑色の線）は，灰色の線の非感染者群と比較し，認知機能が著しく低下していること示されている（全時点の平均差 = −0.8631，p = 0.009)（非感染者群はタスクを繰り返すことで学習効果があるためスコアがベースラインより上昇するが，感染者群では認めず，むしろベースラインからの低下が持続している．感染による認知機能の低下は少なくとも1年間は持続する．重要なことは，感染者の多くが自覚的には認知機能の低下を感じていないにもかかわらず，客観的な認知テストでは明らかな差が観察された点である．
Trender W, et al. Changes in memory and cognition during the SARS-CoV-2 human challenge study
eClinicalMedicine, 76, 102842, 2024（https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00421-8/fulltext）



◆入院を経験した患者では，感染1年後も脳損傷マーカーが高値を示す．
英国の研究．COVID-19で入院を経験した患者351人（ワクチン接種率19%）を対象に，感染後1年間にわたり追跡調査を行った．脳損傷マーカーは健常者と比較して有意に高く，特に神経学的合併症を伴った患者では顕著だった．図４は，脳損傷を示す血清マーカーである神経フィラメント軽鎖（NfL）とグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の値が，COVID-19患者では大幅に上昇し，とくに神経学的合併症を伴った患者で著しいことを示している（微小管障害を示すタウも上昇）．感染後1年経過しても，これらのマーカーが高いことから，脳損傷が長期にわたり持続することが確認された．
Wood GK, et al. Post-hospitalisation COVID-19 cognitive deficits at one year are global and associated with elevated brain injury markers and grey matter volume reduction. Nat Med. 2024 Sep 23.（doi.org/10.1038/s41591-024-03309-8）

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（8月8日）

今回のキーワードは，3年間の追跡調査で死亡率と後遺症発症リスクは低下したが，入院した重症患者では依然高値である，感染後1年間のPASC発生率は経過的に減少しているが，オミクロン期のワクチン接種者においても依然として高い，long COVIDを発症しやすく，回復しにくい9つの要因，long COVIDでは持続感染により，腸管や脊髄におけるT細胞の活性化が生じている，long COVIDに伴う認知機能低下と関連する要因は，急性期重症，6ヵ月時の認知機能障害，高血圧である，COVID-19は若年成人の難聴および突発性感音難聴のリスク因子である，です．

long COVIDに関する長期的な疫学データが複数報告されました．オミクロン期のワクチン接種者においても依然として高く，またよりlong COVIDを呈しやすい９つの要因も総説にまとめられています（３つ目の項目です）．また高齢者のCOVID-19入院患者における認知症の発生率は2.5年後の時点で20％弱（！）とありますので，感染予防・重症化予防を心がける必要があります．

◆3年間の追跡調査で死亡率と後遺症発症リスクは低下したが，入院した重症患者では依然高値である．
PASC（＝long COVID）の感染後2年を超える追跡データは限られている．米国から退役軍人省の健康記録を用いて，感染者13万5161人と対照520万6835人を3年間追跡したコホート研究である（オリジナルの武漢株が優位で，抗ウイルス薬やワクチンが開発されていなかった期間の感染者が登録された）．非入院感染者では，死亡リスクの増加は感染1年後以降認めなくなった．PASC発症リスクも3年間で減少したが，それでも3年目には1,000人あたり9.6障害調整生存年（DALY*）に寄与した（*DALYは特定の疾病によって失われた健康な人生の年数を表す）．DALYのうち，神経学的後遺症が非常に高い割合を占めていた（図1）．
一方，入院した患者では死亡リスクは低下したものの，3年目においても有意に高いままであった（罹患率比：1.29）．PASC発症リスクは3年間で低下したものの依然高く，1,000人当たり90.0 DALYであった．以上より感染後3年間の追跡調査において，死亡率およびPASC発症リスクは低下したものの，入院を要した重症患者では依然有意なままであった．おそらく体内の様々な部位でウイルスの複製が生じ，その結果，炎症と免疫反応が繰り返し活性化され，PASCの原因となる可能性があると推測している．
Cai M, et al. Three-year outcomes of post-acute sequelae of COVID-19. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1564-1573.（doi.org/10.1038/s41591-024-02987-8）



◆感染後1年間のPASC発生率は経過的に減少しているが，オミクロン期のワクチン接種者においても依然として高い．
PASCの発生率がパンデミックの過程で変化したかを検討した研究が米国から報告された．退役軍人省の健康記録を用いて，感染者44万1583人と非感染者474万8504人において，プレデルタ期，デルタ期，オミクロン期における感染1年後のPASC累積発生率を推定した．結果としてワクチン未接種の感染者の累積発生率は，プレデルタ期で100人当たり10.42イベント，デルタ期で9.51イベント，オミクロン期で7.76イベントであった．ワクチン接種者の累積発生率は，デルタ期で100人当たり5.34イベント，オミクロン期で3.50イベントであった．ワクチン接種者はワクチン未接種者よりも1年後のPASCの累積発生率が低かった（デルタ期の差，－4.18イベント，オミクロン期の差，－4.26イベント）（図2）． PASC発生数は，プレデルタ期とデルタ期を合わせたものより，オミクロン期の方が5.23減少していたが，その28.11％は時期に関連し（ウイルスの変化やその他の時間的影響）に起因し，71.89％はワクチンに起因していた．以上より，感染後1年間のPASCの累積発生率は，パンデミックの経過とともに減少したが，オミクロン期のワクチン接種者においても依然として高いことが分かった．
Xie Y, et al. Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection in the Pre-Delta, Delta, and Omicron Eras. N Engl J Med. 2024 Jul 17.（doi.org/10.1056/NEJMoa2403211）



◆long COVIDを発症しやすく，回復しにくい9つの要因．
long COVIDの臨床に関する総説がLancet誌に報告された．疫学に関して興味深い2つのFigureを紹介したい．Figure 1は英国における自己申告によるlong COVIDの推定有病率を示したもので，全体の有病率は1.8%．最も罹患が多い年齢層は35〜65歳．女性に多く，貧困の場合，より有病率が高くなる（5段階で1が最も貧困）．「非労働力人口」と自己分類した人における有病率は5.7%で，就業能力に大きな影響を与えていることが分かる（図3）．症状の持続期間については少なくとも1年間が71%，少なくとも2年間が51%，少なくとも3年間が31%であった．



Figure 2はlong COVIDのリスク因子をまとめたもので，発症しやすく，回復しにくい要因としては以下の9項目が記載されている．
①既往症あり，②女性，③貧困，④初期に多くの症状を呈した，⑤COVID-19感染時に重症（入院した），⑥ワクチン未接種または接種が不十分，⑦初期の感染時に休息がとれなかった，⑧初期の感染時に抗ウイルス薬が未投与，⑨再感染
Greenhalgh T, et al. Long COVID: a clinical update. Lancet. 2024 Jul 31:S0140-6736(24)01136-X.（doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01136-X）

◆long COVIDでは持続感染により，腸管や脊髄におけるT細胞の活性化が生じている．
米国UCSFより，急性感染の27日後から910日後までの24人の患者において，活性化T細胞を選択的に標識するトレーサー [18F]F-AraGを用いたPETを施行した研究が報告された．結果として，これらの患者では症状の持続の有無にかかわらず，脳幹，脊髄，骨髄，鼻咽頭および肺門リンパ組織，心肺組織，腸壁などの多くの部位で，対照群と比較してトレーサーの取り込みが高かった．脊髄と腸壁におけるT細胞の活性化は，long COVID症状と関連していた（図4）．さらに肺組織におけるトレーサー取り込みは，特に呼吸器症状が持続する患者で高かった．これらの組織におけるT細胞活性化の亢進は，long COVID症状を認めない参加者にも観察された．5人のlong Covid患者の大腸組織を入手し，SARS-CoV-2 RNAのin situハイブリダイゼーションと免疫組織化学的検索を行った．5人全員の直腸S状結腸固有層組織で細胞内にSARS-CoV-2一本鎖スパイク蛋白コードRNAが同定され，3人では初回感染から676日後まで二本鎖スパイク蛋白コードRNAが同定された．以上よりウイルスの持続感染が長期にわたる免疫学的障害と関連している可能性が示唆された．
Peluso MJ, et al. Tissue-based T cell activation and viral RNA persist for up to 2 years after SARS-CoV-2 infection. Sci Transl Med. 2024 Jul 3;16(754):eadk3295.（doi.org/10.1126/scitranslmed.adk3295）



◆long COVIDに伴う認知機能低下と関連する要因は，急性期重症，6ヵ月時の認知機能障害，高血圧である．
中国武漢でSARS-CoV-2オリジナル株に感染して生存した60歳以上の1245人と，感染していない配偶者358人を対象に，2年半にわたる認知機能の変化を調査した．高齢のCOVID-19生存者における認知機能障害の全発生率は，感染・入院後2.5年の時点で19.1％であった（Telephone Interview for Cognitive Status-40を用いて評価）（図５）．認知機能の低下は，主に重症患者の感染後1年間で出現し，その後，低下率は軽減した．長期的な認知機能低下と関連する要因は，重症COVID-19，6ヵ月時の認知機能障害，高血圧であった．以上より，COVID-19サバイバーに対する感染後の認知機能のケアの重要性が示唆された．
Liu YH, et al. Tracking cognitive trajectories in older survivors of COVID-19 up to 2.5 years post-infection. Nat Aging (2024).（doi.org/10.1038/s43587-024-00667-3）



◆COVID-19は若年成人の難聴および突発性感音難聴のリスク因子である．
韓国から若年成人におけるCOVID-19と難聴/突発性感音難聴との関連を検討した全国住民ベースのコホート研究が報告された．合計671万6879人の若年成人が対象となった．4026万757人・月の追跡期間中に，3万8269例の難聴と5908例の突発性感音難聴を認めた．難聴のリスク（発生率：11.9対3.4/10,000人・月；調整サブ分布ハザード比（aSHR），3.44；P＜0.0001）および突発性感音難聴のリスク（発生率：1.8対0.5/10,000PM；aSHR，3.52；P＜0.0001）は，COVID-19群でより高かった．以上より，若年成人におけるCOVID-19後の難聴および突発性感音難聴のリスク上昇が示唆された．
Kim HJ, et al. Incidence of hearing loss following COVID-19 among young adults in South Korea: a nationwide cohort study. eClin Med. July 29, 2024（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102759）

無料で聴講いただけます！岐阜大学リベラルアーツGlocal Lesson「COVID-19 後遺症としての認知機能障害」

Glocalとは「地球規模で考え，地域で行動する」という意味です．岐阜大学ではGlocal Lessonと称して，本学教員によるミニ講義を通じて，岐阜大学の魅力を知っていただき，かつ教養として知っておきたい情報を提供するという試みを始めました．リベラルアーツ教育の一環で，メールアドレスのみの登録で，どなたでもご覧いただけます．ほとんどの講義を無料で聴講いただけます．

今回，学外の方からリクエストを頂き，COVID-19 後遺症の最新情報について講義をさせていただきました．１回10分程度で5回に分けてのレクチャーになります．よろしければご視聴いただければと思います．

【COVID-19 後遺症としての認知機能障害　】
　Lesson1　Long COVIDの基礎知識
　▶https://www.gu-glocal.com/distribution/view/243/

　Lesson2　COVID-19と認知症（注目される臨床研究）
　▶https://www.gu-glocal.com/distribution/view/244/

　Lesson3　注目される画像・病理研究
　▶https://www.gu-glocal.com/distribution/view/245/

　Lesson4　注目される病態研究
　▶https://www.gu-glocal.com/distribution/view/246/

　Lesson5　Long COVIDの性差研究と注目される治療研究
　▶https://www.gu-glocal.com/distribution/view/247/

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（6月23日）

今回のキーワードは，long COVID患者由来の自己抗体を注射したマウスにlong COVIDの症状が再現された！COVID-19感染後，虚血性脳卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病の発症リスクは増加する，COVID-19感染後のパーキンソン病の発症リスクには神経炎症が関与している，抗ウイルス薬リトナビルの15日間内服はlong COVIDに無効であった，COVID-19後の認知機能障害の機序にIL-1βが関与し，ワクチン接種は発症リスクを軽減する，です．

世界ではCOVID-19の脳への影響が注目されています．神経・血管における炎症を引き起こし，long COVID（疲労やブレインフォグ）を起こすだけでなく，脳梗塞，血管性認知症，アルツハイマー病，パーキンソン病発症の危険因子となります．今回，パーキンソン病のモデル動物にSARS-CoV-2ウイルスを感染させたところ，αシヌクレイン病態が促進されることが示されました．また治療として期待された抗ウイルス薬リトナビルの長期投与はまったく無効であることも報告されました．同様に持続感染を標的とする臨床試験が複数進行中ですが，期待できないのかもしれません．最後にCOVID-19後の認知障害の機序として，サイトカインIL-1βにより海馬の神経新生が阻害されることが明らかにされましたが，嬉しいことにこれはワクチン接種で抑制されました．まとめるとCOVID-19後の神経障害を抑える治療は今のところワクチン接種しかないという結論になります．認知機能の低下は検査でもしない限りなかなか自分では気が付きません．科学的根拠の基づくワクチン接種の有用性を多くの人に知っていただきたいと思います．

◆long COVID患者由来の自己抗体を注射したマウスにlong COVIDの症状が再現された！
SARS-CoV-2ウイルス感染は，軽症感染でも，多様で機能的な自己抗体を生成する．米国Yale大学から，21,000のヒトタンパク質を含むHuProtヒトプロテオームアレイを用いて，long COVID（LC）患者の症状と相関する自己抗体の標的を検討した研究が報告された．神経症状の強いLC患者55人，回復期対照42人，非感染対照39人を比較した．結果として，まず神経系のタンパク質に対する自己抗体の増加は，神経症状を有するLC患者で認められた．これらの患者から精製したIgGは，免疫染色ではヒト橋などと反応し（図１），さらにマウスの坐骨神経，髄膜，小脳とも反応した．LC患者のIgGは脳の様々な部位を染色し，何人かの患者は，複数の中枢神経領域を染色した．上述のヒトプロテオームアレイの解析では，自己免疫疾患で知られる自己抗原だけでなく，中枢神経に発現する多様な抗原に反応する自己抗体が多かった．マウス坐骨神経および髄膜に反応する抗体は，患者の頭痛および見当識障害と相関していた．



つぎに患者から精製したIgGを健常マウスに受動移入し，行動分析を行った．最も顕著な表現型は，熱に対する疼痛感受性が亢進（反応するまでの時間が短縮）していたマウスで，神経障害性疼痛を有するLC患者からのIgGを投与されていた（図２）．



握力が低下したマウスのほとんどは，頭痛患者由来のIgGを投与されていた．同様に，ロータロッド試験でバランスの障害を示したマウスは，めまいを有する患者のIgGを注射されていた．最後に疼痛感受性の機序を調べる目的で，皮内神経線維の数と量を測定したところ，IgGを投与されたマウスは，small fiber neuropathyのマーカーであるIENFが急速に減少した．以上より，自己抗体がLC患者の一部に関与し，それを標的とする治療が有益である可能性が示された．
Guedes de Sa KS, et al. A causal link between autoantibodies and neurological symptoms in long COVID. medRxiv. June 19, 2024.（doi.org/10.1101/2024.06.18.24309100）

◆COVID-19感染後，虚血性脳卒中，アルツハイマー病，パーキンソン病の発症リスクは増加する．
既報の３つの論文からCOVID-19による脳血管障害および神経変性疾患のリスク増加を検討した小論文が報告された．COVID-19感染後6ヶ月間の虚血性脳卒中のリスクは2.8倍，12ヶ月間では2.7倍に増加した．神経変性疾患に関しては，6ないし12ヶ月後の相対危険度はアルツハイマー病で３程度で，入院と外来でほとんど変わらなかった（図３）．またパーキンソン病も外来患者で相対危険度が2.5程度であった．神経炎症や酸化ストレス，アミロイド形成などが神経変性のメカニズムとして推測された．
Bonhenry D, et al. SARS-CoV-2 infection as a cause of neurodegeneration. Lancet Neurol. 2024 Jun;23(6):562-563.（doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00178-9）



◆COVID-19感染後のパーキンソン病の発症リスクには神経炎症が関与している．
SARS-CoV-2ウイルス感染がパーキンソン病（PD）の進行に及ぼす影響については不明である．韓国から，ヒト胚性幹細胞（hESC）由来のドーパミン作動性（DA）ニューロンとヒトACE2（hACE2）Tgマウスモデルを用いて，SARS-CoV-2ウイルス感染がPD発症リスクを高めることを示した研究が報告された．具体的には，SARS-CoV-2ウイルス感染は，ヒトαシヌクレインpreformed fibrils（hPFFs）で前処理したDAニューロンの細胞死を悪化させた．さらに，SARS-CoV-2ウイルスの経鼻感染はhACE2 Tgマウスの脳内に伝播し，DAニューロンにまで感染が及び，hPFFによる障害を悪化させた（図４）．SARS-CoV-2ウイルスに感染したマウスは，ウイルスが脳内で検出されなくなった後も，60日以上にわたって神経炎症の長期化をもたらした．包括的な解析から，アストロサイトとミクログリアによる炎症反応が，PD発症感受性に寄与している可能性が示唆された．
Lee B, et al. SARS-CoV-2 infection exacerbates the cellular pathology of Parkinson's disease in human dopaminergic neurons and a mouse model. Cell Rep Med. 2024 May 10:101570.（doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101570）



◆抗ウイルス薬リトナビルの15日間内服はlong COVIDに無効であった．
米国スタンフォード大学から抗ウイルス薬リトナビル（300mgと100mg）の15日間経口内服によるPASC（=long COVID）への効果を検証した研究が報告された．15週間の盲検プラセボ対照無作為化臨床試験である．主要評価項目は，10週時点における6つのPASC症状（疲労，ブレインフォグ，息切れ，体の痛み，消化器症状，心血管症状）の重症度の合計である．参加者155人（女性59％）のうち，102人がリトナビル群に，53人が偽薬群に割り付けられた（2：1）．ほぼすべての参加者（n = 153）がワクチン接種を受けていた．結果として主要評価項目（図５），副次的評価項目とも有意差はなく，有害事象発生率も同程度であった．以上より，PASC患者におけるリトナビルの15日間コースは安全であることが示されたが，特定のPASC症状の改善に対する有益性は示されなかった．
Geng LN, et al. Nirmatrelvir-Ritonavir and Symptoms in Adults With Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection: The STOP-PASC Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2024 Jun 7.（doi.org/10.1001/jamainternmed.2024.2007）



◆COVID-19後の認知機能障害の機序にIL-1βが関与し，ワクチン接種は発症リスクを軽減する．
SARS-CoV-2ウイルスに感染した人の最大25％が，感染後に認知機能障害を示す．このためCOVID-19に由来する記憶機能障害の症例は，世界中で数百万例にのぼると考えられている．米国からの研究で，認知機能障害のメカニズムとワクチン接種の効果を検討した研究が報告された．まずSARS-CoV-2ウイルス感染に対し，IL-1βはCOVID-19患者の海馬で上昇していた．C57BL/6JマウスにSARS-CoV-2β変異体を経鼻感染させると，脳内におけるウイルスの直接的な感染はなかったが，Ly6Chi単球（いわゆる炎症性単球）が浸潤し，ミクログリアも活性化していた．これらの細胞が神経炎症を引き起こすものと考えられた．炎症性サイトカインの産生，血液脳関門の障害，T細胞の浸潤も認められた．さらに研究では，SARS-CoV-2ウイルスが脳内IL-1βレベルを上昇させ，IL-1R1を介して海馬の神経新生の持続的な障害を誘導して認知障害を促進することが示された（この病態はH1N1インフルエンザウイルスでは認めなかった）．最後に低用量のアデノウイルスベクターによるスパイクタンパク質のワクチン接種は，上述のSARS-CoV-2感染による海馬のIL-1β産生，神経新生の喪失，およびその後の記憶障害を予防することが示された．以上より，COVID-19による認知機能障害の機序にIL-1βが関与すること，ならびにワクチン接種がリスク軽減に寄与する可能性が示された．
Vanderheiden A, et al. Vaccination reduces central nervous system IL-1β and memory deficits after COVID-19 in mice. Nat Immunol (2024).（doi.org/10.1038/s41590-024-01868-z）

オミクロン変異株でも嗅覚伝導路を伝播する脳炎が生じる！

岩田一輝先生，吉倉延亮先生らの症例報告がNeurol Clin Neurosci誌に掲載されました．糖尿病と神経疾患の既往がある80歳男性が，意識障害と全身のけいれん発作のために入院しました．頭部MRIでは両側嗅球と嗅覚伝導路に相当する脳実質に異常信号を認めました（図１）．COVID-19 PCRは鼻腔ぬぐい液で陽性，脳脊髄液は陰性でした．CIVID-19脳炎と診断し，レムデシビルとステロイドパルス療法を行いました．意識レベルは回復し，認知機能も感染前のレベルまで改善しました．入院33日目に退院しましたが，嗅覚は改善せず，静脈性嗅覚機能検査にも無反応でした．

パンデミック初期にも嗅覚伝導路に沿った脳炎が報告されていますし（図２），マカクザルの感染実験でも鼻から入ったウイルスは嗅覚伝導路を介して眼窩前頭皮質まで伝播してしまうことがわかっています（図３）（眼窩前頭皮質はCOVID-19後に萎縮する部位として有名です）．以上のようにオミクロン変異株の時代になっても脳に伝播しますし，後遺症を呈する方も少なくありません．



日本を除く先進国は2024年も高齢者等に対し年2回以上のワクチン接種を推奨していますが，なぜか日本では定期接種1回のみの助成となってしまいました．また感染を繰り返すとlong COVIDのリスクは増加するというエビデンスも確立しています．COVID-19から脳を守るため，とくに高齢者やなんらかの疾患を有する人は，感染予防とワクチン接種を継続すべきと思います．

ちなみに下図は，2024年の先進国における高齢者等に対する年間ワクチン接種推奨回数です．日本だけ１回で，その１回の助成は自己負担7,000円，ここに各自治体の補助がはいり，3,000円～5,000円程度になるそうです．ただしワクチン接種できる病院はかなり限られているようで，岐阜県ではないらしいです．



Iwata K, Yoshikura N, Kimura A, Shimohata T. Encephalitis mediated by the olfactory pathway can occur even during predominance of the Omicron mutant strain. Neurol Clin Neurosci. 2024;00:1-2.（doi.org/10.1111/ncn3.12836）

コロナ5類移行1年 後遺症のメカニズムと治療の現在＠読売新聞

COVID-19が感染症法上の5類に移行して昨日で1年経ちました．読売新聞から取材いただき，後遺症について現在までに分かっていることについて解説し，コメントをしました．

下畑 享良・岐阜大教授（脳神経内科）は「ウイルスによる炎症が長引き、脳にダメージを与えることで、疲労や認知機能の低下などの神経症状が続くと考えられる。後遺症の深刻さを踏まえると、引き続きこまめな手洗いなど基本的な予防対策が重要だ」と話す。（こちらから記事全文が読めます）

図１はカナダからのデータですが，再感染するたびに後遺症の累積リスクが増加することも分かっていますので，やはり感染予防は大切です．



また記事には後遺症（いわゆるlong COVID）は「メカニズム不明」と書かれてしまいましたが，かなり判明していて，単一のものではなく，①持続感染，②自己免疫，③ウイルス再活性化（EBV，HHV-6など），④セロトニン欠乏（＊），といった主に４つの原因により，図2に示すようなさまざまな現象が生じることが分かっています．つまり似たような症状であっても，人によって病態メカニズムが異なるので，その病態に合った治療を選択する必要があり，臨床試験もハードルが高いものになっています．ですから，まずは感染予防が重要ということになります．また事前のワクチン接種は後遺症の抑制に唯一，明確なエビデンスを有する治療法となっており，日本の除く先進国は2024年も年2回接種を推奨しています．



図3はセロトニン欠乏のメカニズムを示すものです．dysbiosis（腸内細菌叢の変化）による腸管からのトリプトファン（セロトニン前駆体）吸収障害と，セロトニンを貯蔵する血小板の減少が引き金となり，セロトニン欠乏が生じ，さらに迷走神経を介する脳腸連関でブレインフォグにつながると言われています．

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（5月4日）性差の機序と持続感染

今回のキーワードは，long COVIDの背景には視床下部-下垂体-臓器軸（H-P-O axis）の障害とそれに伴う内分泌異常が存在する，血漿SARS-CoV-2抗原は急性感染後最大14ヵ月間持続する，軽症感染から回復した患者にもウイルスが残存している可能性があり，かつlong COVID症状と有意な関連がある，SARS-CoV-2が陰性化しても神経細胞とアストロサイトには障害が持続している，long COVIDの各症状に関連するタンパクがあり，認知機能障害においてはC1QA，Spondin1，Neurofascinが関連する，です．

Long COVID-19は女性に多く，かつ症状に性別で違いがあることが知られていました．世界のCOVID-19研究を牽引してきたYale大学のProf. Akiko Iwasakiのチームはこの問題に取り組み，結論として脳の「視床下部→下垂体→副腎や性腺組織」というホルモンの調節系に障害が生じていることを示しました（図１）．過去にLong COVIDで副腎皮質ホルモン「コルチゾール」が低下することが分かっていましたが，さらに女性ではテストステロン，男性ではエストラジオール低下が long COVIDを予見するマーカーであることが判明しました．そのほか，Long COVIDの機序において重視されている「持続感染」について多くのことが分かってきました．



◆long COVIDの背景には視床下部-下垂体-臓器軸（H-P-O axis）の障害とそれに伴う内分泌異常が存在する
Long COVIDを呈する頻度は男性より女性の方が高く，かつ症状にも性差があることが知られている．しかしその基礎となる免疫学的特徴が男女で異なるのか，またどのような違いが症状の差に反映されるのかは不明である．Yale大学から165人の患者を対象とし，免疫・内分泌プロファイリングを明らかにする探索的横断研究が報告された．まず女性と男性では，症状の出現の仕方や臓器障害のパターンが異なっていた．具体的には，女性のほうが症状は重く，その症状は多臓器にわたっていた．女性優位の症状の代表は脱毛，男性優位の症状の代表は性機能障害であった．記憶障害，嗅覚・味覚障害は女性優位であった．つぎにLong COVIDを特徴づける免疫機能の男女間の差異を同定した．女性患者では，疲弊したT細胞，サイトカイン分泌T細胞の頻度が増加し，EBV，HSV-2，CMVを含む潜伏ヘルペスウイルスに対する抗体反応性が高く，テストステロン値が低かった．一方，男性患者では，単球と樹状細胞の頻度が減少し，NK細胞が増加し，IL-8とTGF-βファミリーを含む血漿サイトカインが増加した．女性ではテストステロン低下が（図２），男性ではエストラジオール低下が long COVIDを予見するマーカーであり，その背景には H-P-O axis（視床下部-下垂体-臓器系）の障害が関与しているものと考えられた．
Silva J, et al. Sex differences in symptomatology and immune profiles of Long COVID. medRxiv [Preprint]. 2024 Mar 4:2024.02.29.24303568（doi.org/10.1101/2024.02.29.24303568）



◆血漿SARS-CoV-2抗原は急性感染後最大14ヵ月間持続する
Long COVIDの機序のひとつに持続感染が指摘されている．従来の研究は，症例数が小さいこと，急性感染からの期間が短いこと，ワクチン接種歴や再感染歴の記録が不明確であることなど限界があった．米国から，大部分の被験者がワクチン接種や再感染前の影響を受けていない血漿を用いて，SARS-CoV-2抗原を検討した研究が報告された．結果として，171人の被験者中42人（25％）にSARS-CoV-2抗原（スパイク，S1，ヌクレオカプシド抗原）が検出された．これらの抗原は感染後14カ月まで持続し，抗原陽性率の絶対差は，COVID-19発症後3～6ヵ月で10.6％，6～10ヵ月で8.7％，10～14ヵ月で5.4％であった（図３）．また急性期に入院した被験者は，入院しなかった者に比べて2倍の確率で抗原が検出された．つまり急性期の重症度が抗原の持続に影響を与える可能性が示唆された．この抗原持続がlong COVIDの症状と関連しているかの検討が必要である．
Peluso MJ, et al. Plasma-based antigen persistence in the post-acute phase of SARS-CoV-2 infection. Lancet Infect Dis. April 08, 2024（doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00211-1）



◆軽症感染から回復した患者にもウイルスが残存している可能性があり，かつlong COVID症状と有意な関連がある
中国北京から軽症COVID-19（オミクロン株以降）から回復した患者のさまざまな組織における持続感染とlong COVID症状との関連について検討した単施設横断コホート研究が報告された．感染後約1ヵ月，2ヵ月，4ヵ月に残存手術検体，胃内視鏡検体，血液検体を採取し，SARS-CoV-2ウイルスはdigital droplet PCR法で検出した．225人の患者から317の組織検体が採取された（残存手術検体201，胃内視鏡検体59，血液検体57）．ウイルスRNAは，1ヵ月目の固形組織検体で16/53（30％），2ヵ月目で38/141（27％），4ヵ月目で7/66（11％）から検出された（検出率は経時的に低下）．ウイルスRNAは，肝，腎，胃，腸，脳，血管，肺，乳房，皮膚，甲状腺を含む10種類の固形組織に分布していた（検出率の高い順に，肝＞腎＞胃＞腸＞脳；図４）．感染後2ヵ月の時点で，免疫不全患者9人のうち3人（33％）の血漿，1人（11％）の顆粒球，2人（22％）の末梢血単核球からウイルスRNAが検出されたが，免疫不全ではない患者10人ではいずれも検出されなかった．電話アンケートに答えた213人の患者のうち，72人（34％）が少なくとも1つのlong COVID症状を報告し，疲労（21％，44/213人）が最も頻度が高かった．回復した患者におけるウイルスRNAの検出は，long COVID症状の発現と有意に相関していた（オッズ比5.17，p＜0.0001）．ウイルスコピー数が多い患者ほど，long COVIDを発症する可能性が高かった．
Zuo W, et al. The persistence of SARS-CoV-2 in tissues and its association with long COVID symptoms: a cross-sectional cohort study in China. Lancet Infect Dis. April 22, 2024（doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00171-3）



◆SARS-CoV-2が陰性化しても，神経細胞とアストロサイトには障害が持続している
ニューロフィラメント軽鎖（NfL）とGFAPタンパクの血清値は，神経軸索損傷とアストロサイト活性化のバイオマーカーである．イタリアから，無症候性感染者または軽症COVID-19の成人147人を対象とし，SARS-CoV-2陰性化から1週間後および10ヵ月後のNfLおよびGFAP値と認知機能の関係を検討したコホート研究が報告された．初回の評価（T0）では，NfLとGFAPの値は，COVID-19患者群が対照群よりも高かった（両者ともp<0.001）．認知障害を有する11人のCOVID-19患者では，NfLとGFAPのレベルが認知障害なしの患者よりも高かった（いずれもp = 0.005）．10ヶ月後の追跡調査（T1）では，NfLとGFAPは有意な減少を示したが（NfL中央値18.3 pg/mL，GFAP中央値77.2 pg/mL），それでも対照群より高値であった（7.2 pg/mL，63.5 pg/mL）（図５）．以上より，SARS-CoV-2が陰性化しても，神経細胞とアストロサイトに進行中の障害が生じていることが示唆された．
Plantone D, et al. Neurofilament light chain and glial fibrillary acid protein levels are elevated in post-mild COVID-19 or asymptomatic SARS-CoV-2 cases. Sci Rep 14, 6429 (2024)（doi.org/10.1038/s41598-024-57093-z）



◆long COVIDの各症状に関連するタンパクがあり，認知機能障害においてはC1QA，Spondin1，Neurofascinが関連する
英国から，入院後3ヵ月以上症状が持続するlong COVID患者657人由来の血漿タンパク質368個のプロファイリングを行った研究が報告された．結論として，骨髄性炎症マーカーと補体活性化マーカーの上昇がlong COVIDと関連していた．具体的には，IL-1R2，MATN2，COLEC12は心肺症状，疲労，不安・抑うつと関連し，MATN2，CSF3，C1QAは消化器症状で上昇し，C1QAは認知障害で上昇した．さらに，神経組織修復の変化を示すマーカー（SPON-1およびNFASC）が認知障害で上昇し（図６），brain-gut axis障害を示唆するSCG3が消化器症状で上昇した．SARS-CoV-2特異的IgGは，long COVID患者の一部で持続的に上昇していたが，喀痰からはウイルスは検出されなかった．鼻汁中の炎症マーカーは症状との関連は認められなかった．女性，特に50歳以上の女性では，男性よりも高いレベルの炎症マーカーが認められた．以上より，組織損傷に関連する特異的な炎症経路がlong COVIDの病型に関与していることを示唆する．各症状の治療には適切に標的を絞った治療戦略が求められる．

注：C1QAは補体の活性化によって放出される分解産物で，認知症に関連した神経炎症を媒介することが知られている．SPON-1（Spondin1）とNFASC（Neurofascin）はともに神経成長を調節する作用がある．
Liew F, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024 Apr 8（doi.org/10.1038/s41590-024-01778-0）

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（3月3日）

今週号のNEJM誌にCOVID-19罹患後の認知機能障害に関する2つの論文が報告されています．いずれも，前方視的に11万人以上の認知機能を評価した過去最大の研究です．ともにCOVID-19が認知機能低下をきたすことを示した点で一致しています．2つ目の研究では，感染後の知能指数（IQ）の変化を以下のように示してあり，非常にインパクトがあります．

感染後の知能指数（IQ）（非感染対照群と比較）
4～12週で症状改善：IQ 3ポイント低下に相当
12週以上症状持続：IQ 6ポイント低下に相当
ICU入室：IQ 9ポイント低下に相当
再感染：IQ 2ポイント低下に相当

論評では「このようなエビデンスが示されても，それを否定したり軽視したりする人々は今後も存在するだろう．しかし現実に何百万人もの人々が影響を受けていることを認識し，効果的な治療法を見つけるためにさらなる取り組みを行う必要がある」と書かれています．私達もこの事実を認識し，極力感染を防ぐ必要があります．

◆感染群の認知機能は，非感染群より3年間のすべて時点で低下する．
ノルウェーで，COVID検査を受けた参加者に13項目の記憶に関する質問票（EMQ，1～52点の範囲）を用いた全国規模の検討が行われた．年齢，ワクチン接種の有無，既往症などの交絡因子を調整し，検査陽性と陰性の2群に分けて検査後3年まで評価を行った．対象は11.2万人で，うち約半数の5.7万人が陽性であった．ベースライン時のスコアはほぼ同じであったが，追跡調査中に陽性群はすべての時点で有意な低下が認められた（図１）．
Ellingjord-Dale M, et al. Prospective Memory Assessment before and after COVID-19. N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):863-865.（doi.org/10.1056/NEJMc2311200）



◆感染症状の持続期間と変異株の種類が認知機能低下に影響する．
英国で行われた80万人の成人を対象に，認知機能（8つのタスクにわたるグローバル認知スコア）をオンラインにて評価した．11万2964人が評価を完了した．重回帰分析では，COVID-19から回復した者のうち，症状が4週間未満および12未満で回復した者は，非感染群と比較して，軽度の認知機能低下を示した（-0. 23SDおよび-0.24SD：SDは標準偏差）．しかし症状が改善していない者では高度の認知機能低下を認めた（-0.42SD）（図２）．そして武漢オリジナル株またはB.1.1.7株（α株）が優勢であった期間に感染した者は，それ以降の変異株（δ株，ο株）に感染した者よりも認知機能低下は高度であった．さらに入院経験のある者はない者よりも高度であった（例；ICU入室-0.35SD）．この結果は傾向スコアマッチング分析を行った場合も同じであった．ワクチン接種による予防効果も認められた．SDをIQに置き換えたデータは上述の通り．



→　軽症感染でIQが3ポイント低下するというのは、平均的なIQスコア（大人の場合は85～115程度）においては小さな変化かもしれません．実生活での認知機能にどのような影響を及ぼすかは不明ですが，その人の日常生活や職業，活動の性質によって異なる可能性があります．また上記のIQ低下はあくまで平均値ですので，認知機能障害にはかなりのばらつきがあることは注目すべきかと思います．

Hampshire A, et al. Cognition and Memory after COVID-19 in a Large Community Sample. N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):806-818.（doi.org/10.1056/NEJMoa2311330）

NEJM誌ではCOVID-19の認知機能障害のメカニズムについてとてもわかり易い図を掲載しているので確認していただきたいと思います（図３）．