脳卒中に合併するてんかんの治療

最近，脳卒中に合併するてんかんの治療について勉強する機会をいただいたので，そのエッセンスをまとめたい．脳卒中後のてんかん発作は部分てんかんであることが多く，その場合，第一選択薬としてCBZが使用されるが，新規抗てんかん薬の登場により今後，患者さんの状況を考慮したうえでの薬剤の選択が可能となる．

A. 脳卒中患者におけるてんかん治療の重要な点

①対象として高齢者が多いこと，②急性期のみならずリハビリ期，外来通院まで見越した薬剤選択をすることが挙げられる．①に関しては高齢者の薬剤代謝（腎機能低下）や副作用の出現のしやすさを考える必要がある．②に関してリハビリや外来通院を妨げない抗てんかん薬を使用する必要がある．とくにリハビリ期，外来通院時では発作抑制だけではなく，副作用を抑え，内服を継続していただく工夫が必要となる．てんかん治療の原則は，「発作ゼロ，副作用ゼロ，発作以外の問題（社会的問題）ゼロ」であるが，これは脳卒中患者のてんかん治療では特に重要となる．

B. 発作ゼロに関して

発作抑制に加え「内服継続率」を重視すべきである．継続率に関する代表的なエビデンスとしてはLTG/GBP/CBZを比較した研究がある（Rowan AJ et al. Neurology 2005;64,1868-1873）．65歳以上の新規発症593名に対する前方視的二重盲検無作為化試験で，LTG 150mg/ GBP 1500mg/ CBZ 600mgによる介入を行った．この結果，発作抑制率はCBZがやや上回るものの，発作抑制・投与継続率はLTGとGBPが優れていた．つまり発作抑制のみならず継続率が重要であることを研究である．

C. 副作用ゼロに関して

高齢者では抗てんかん薬による副作用が出現しやすい．とくに眠気，運動失調（ふらつき），認知機能低下がリハビリを進める上で問題になるが，これらはほとんどの薬剤に認められ，かつ用量依存性に増強する．またうつや気分障害，骨粗鬆症に伴う骨折もリハビリの妨げとなる．

①眠気・運動失調
最も多い副作用で，いずれの抗てんかん薬にも認められる．用量依存性である．特に注意すべきはPHTによる眠気・ふらつきで，小脳萎縮を来たし，不可逆性となることがある．眠気に関して，LTGはMSLT（睡眠潜時反復検査）による客観的な眠気の評価で眠気を来たしにくいことが報告されており，眠気の強い患者さんに対しては検討に値する（Placidi F et al: Acta Neurol Scand 102: 81-86, 2000）

②認知機能低下
PB，CZPは影響が大きく，CBZ，VPA，TPMも影響があることが知られている．脳梗塞に対する部分てんかんで第一選択となるCBZでは新規抗てんかん薬と比較し認知機能低下が見られるため（Meador KJ et al. Neurology 56：1177-1182, 2001），注意が必要である．

③うつ・気分障害
脳卒中患者ではうつの合併が多いが，てんかん患者におけるうつの合併はQOLを増悪させることが知られている（Gilliam F：Neurology 58：S9-S20, 2002）．よってうつの治療は脳卒中患者でてんかんを認める患者さんにおいても重要である．脳卒中治療ガイドライン2009では治療として，抗うつ剤の使用がGrade Bで薦められているが，抗てんかん薬の中にはそれ自身が情動安定化作用のある薬剤もあり（LTG，CBZ， VPA）効果が期待できる．

④骨粗鬆症・骨折
CBZ，PB，PHT，VPAは，骨粗鬆症のリスクファクターである．一方，LEV とLTGは影響が少ないため使用しやすい．

D.　社会的問題ゼロに関して
重要な問題として，運転と医療費の問題を取り上げたい．

①運転
重要なことは道路交通法に基づいて運転の可否を説明することである．「道路交通法施行令」の具体的な運用基準である「一定の病気に係る免許の可否等の運用基準（別添）」から「てんかん」関連を抜粋すると以下のようになる．

てんかん（令第33条の２の３第２項第１号関係）
(1) 以下のいずれかの場合には拒否等は行わない。
ア 発作が過去５年以内に起こったことがなく、医師が「今後、発作が起こるおそれがない」旨の診断を行った場合
イ 発作が過去２年以内に起こったことがなく、医師が「今後、ｘ年程度であれば、発作が起こるおそれがない」旨の診断を行った場合
ウ 医師が、１年間の経過観察の後「発作が意識障害及び運動障害を伴わない単純部分発作に限られ、今後、症状の悪化のおそれがない」旨の診断を行った場合
エ 医師が、２年間の経過観察の後「発作が睡眠中に限って起こり、今後、症状の悪化のおそれがない」旨の診断を行った場合

イのような状況での判断を迫られる場面が臨床現場では多い．X年に何と記載するかは難しい判断である．この場合重要なのは「発作ゼロ＋内服継続」ができているかであり，前述のような副作用対策はとても大切になる．

②医療費
新規抗てんかん薬は効果である点が大きな問題である．以下，代表的な新規抗てんかん薬の代表的な用量の１ヶ月の薬価を計算する．

ラモトリギン　
– 200～400 mg/日（1T 100mg→2T～4T）
– 1T=266円　∴532～1064円/日
– 1万4896円～2万9792円/月

レベチラセタム　
– 1500～2000 mg/日（1T 500mg→3T～4T）
– 1T=230.8円　∴692.4～923.2円/日
– 1万9387円～2万5850円/月

患者さんに説明もなく新規抗てんかん薬を処方すると，支払の時，大変驚かせてしまうことになる．やはり医療費を軽減する工夫が必要で，具体的には①精神障害者保健福祉手帳，②厚生労働省自立支援事業を検討する．後者は通院を継続的に要する場合，通院医療費が一割負担になる（診断書 2年に1 回必要）．

E. まとめ
脳卒中患者のてんかん治療では，①発作抑制効果と長期継続性を両方もつ薬剤を選択すること，②リハビリの妨げとなる副作用を未然に防ぐこと，③運転や医療費など発作以外の問題にも注目すること，が必要と考えられる．


薬剤略号
LTG；ラモトリギン（ラミクタール®），GBP；ガバペンチン（ガバペン®），CBZ；カルバマゼピン（テグレトール®），PHT；フェニトイン（アレビアチン®），PB；フェノバルビタール（フェノバール®），CZP；クロナゼパム（リボトリール®），VPA；バルプロ酸（デパケン®），TPM；トピラマート（トピナ®），LEV；レベチラセタム（イーケプラ®）

パーキンソン病にかかりやすくなる要因

パーキンソン病は65歳以上に限ると，約１％の有病率と言われる頻度の高い疾患である．原因は不明であるが，発症の危険因子，逆に発症しにくくなる因子が報告されている．具体的には，過去10年でパーキンソン病発症の危険因子に関するメタ解析が小規模のものながら報告され，喫煙，コーヒー，殺虫剤への暴露，消炎鎮痛剤（NSAIDs）等が注目されるに至った．しかしながら大規模で包括的な危険因子の検討は行われていなかった．今回，大規模なsystematic review，メタ解析が英国から報告されたので紹介したい．

まず方法であるが，検討に含める論文の基準としては，①少なくともひとつの危険因子か，パーキンソン病と診断される前の非運動症状について検討していること，②パーキンソン病発症の相対危険度ないしオッズ比を求めた研究であること，③データは問診や通常の検査で容易に得られる項目であることの３点とした．論文の検索はMEDLINEとPubMedを用い，MeSHにより以下の検索式で論文をピックアップした．

Constipation OR Sleep Disorders OR Olfaction Disorders OR Smoking OR Color Vision OR Coffee OR Erectile Dysfunction OR Depression OR Anxiety OR Mood Disorders OR Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors OR Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal OR Solvents OR Pesticides OR Body Mass Index OR Family OR Risk OR Risk Factors AND Parkinson Disease

3856の論文が検索され，上記の基準を満たし，除外基準（多いため省略）を満たさない202の論文に対しsystematic reviewを，173の論文に対してメタ解析を行った．

さて結果であるが，とくに強い危険因子（オッズ比を2倍以上）は以下のものであった．


パーキンソン病の家族歴あり・・・・・オッズ比4.45，95%信頼区間3.39–5.83
パーキンソン病が一親等以内に存在・・・・・オッズ比3.23，95%信頼区間2.65–3.93
振戦の家族歴あり・・・・・オッズ比2.74，95%信頼区間2.10–3.57
便秘・・・・・オッズ比2.34，95%信頼区間1.55–3.53
喫煙歴・・・・・オッズ比0.44，95%信頼区間0.39–0.50

ほかにオッズ比2倍に満たないものの，危険度を有意に高めるものとして，不安・うつの既往，殺虫剤暴露，頭部外傷既往，田舎に住むこと，βブロッカーの使用，農業，井戸水を飲むことが挙げられた．逆に危険度を有意に低下させるものとしては，コーヒー，高血圧，消炎鎮痛剤（NSAIDs），Ca拮抗薬，アルコールが挙げられた．
影響がない因子としては，糖尿病，がん，経口避妊薬，外科的閉経，ホルモン補充療法，スタチン，アセトアミノフェン，アスピリン，茶，全身麻酔の既往，胃潰瘍が挙げられた．

以上より，もっとも大きな影響をもたらすものは，パーキンソン病や振戦の家族歴，非運動症状の便秘，そして喫煙歴がないことという結果になった．本研究は初めての大規模・包括的な検討であるが，著者らは英文で書かれた論文に限定して検討したことを問題点として挙げているとおり，上記の結果が即，日本人にも当てはまるかは分からない．

話はそれるが，最後にsystematic reviewとメタ解析の違いを記載したい．論文のreviewにはおおまかに3つの段階がある．
(1) Narrative Review・・・いわゆるその領域の権威ある先生のご意見．都合の良い論文のみ取り上げられ，バイアスがかかる可能性も否定できない．
(2) Systematic Review・・・文献検索方法の記載があり，すべての論文を網羅したもの．
(3) メタ解析・・・統計的手法を用いて，データを量的に統合したもの．

つまり図のような関係になる．　

Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease（オープンアクセス論文）
Ann Neurol 72, 893–901, 2012