FMR1遺伝子 premutation は多系統萎縮症のなかに認められるか？

昨年11月23日にも同様の記載をしたが，今回はフランスからの報告．
まず背景としては，FMR1遺伝子のCGGリピート延長（200リピート以上；full-mutationと定義）は精神遅滞，運動障害，自閉症などを特徴とするfragile X syndromeの原因となる．ちなみに正常は40リピート以下で，41~54リピートはintermediateと考えられている．今回問題にするのはCGGリピートが55-200回続くPremutation expansion (PE)を有するケースで，20%の女性ではpremature ovarian failureをもたらすことが知られていたが，PEを有する男性は，PEを持たない男性に比べパーキンソン病によく似た振戦や失調歩行を13倍発現しやすいことが報告され注目を集めた（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome；FXTAS）（JAMA 291; 460-9, 2004）．神経学的には小脳失調，企図振戦，筋強剛，寡動，認知機能障害，自律神経障害を呈しうる．このため，MSAも鑑別診断に挙がりうる（というか，MSAのなかにFXTASが紛れ混んでいる可能性が考えられる）．
　今回，サルペトリエ病院より報告された研究は，対象は123名．内訳はMSA-C 55名．MSA-P 22名．OPCA 19名．CA（cerebellar atrophy） 27名である．OPCAはGilman分類を満たさない弧発性SCDや診断除外項目の痴呆を有する症例，CAは画像上，小脳萎縮を認めるが，Gilman分類を満たさず，かつ家族歴を有するもの（既知のAD-SCDは除外済み）．結果としては，PEを認めたのはわずか2名のみ（110および135リピート）．1例は家族歴を有する男性（小脳失調＋前頭葉機能障害，前頭葉白質異常信号），もう1例はMSA-Cと診断されていた女性（躁うつ病，失調，振戦，錐体路障害，排尿障害）．また9名（7％）で41~53リピートのintermediate alleleを認めた．以前のテキサス大学での報告でも同様の結論であったが，MSAの表現型においてFMR1遺伝子のPEが原因となっている症例は少ないものと考えられる．（また日本では私の知る限りFXTAS自体が報告されていない）

Arch Neurol 62; 962-966, 2005

尺骨神経麻痺と思ったら・・・

突然の右手の痛み，しびれ，灼熱感で発症した31歳男性．神経学的には第5指，および第4指の外側の全感覚脱失を認めていた（まさに教科書的な尺骨神経パターン）．しかし運動麻痺は一切なし．神経伝導速度，SEP（尺骨神経，正中神経），CT，脊髄MRI，いずれも異常なし．さあ，解剖学的診断はどこか？
実はこの患者さん，発症時，数分間の失語症も認めていた．また発症3日目に撮った頭部MRIで，post-central gyrusに小梗塞を認めた．若年性脳梗塞として原因検索が行われた結果，large PFO（patent foramen ovale）が認められた．
これまで上肢単麻痺を呈した脳梗塞症例の責任病変に関しては多数の症例報告があり，中心前回内のprecentral knob（中心溝へ突出した部分）と呼ばれる領域が手の運動に関して重要であることが知られている（逆にprecentral knobは中心溝の同定方法としてとても有用）．ちょうど今回の梗塞巣はこの precentral knobの後縁に沿うような感じで認められている．
この症例からの教訓は以下の2つ．
① 運動麻痺を合併しないpseudo-ulnar palsyが存在しうる；これまでもpseudo-ulnar palsyの報告はあるが，いずれも運動麻痺を合併していた（病変は視床か大脳皮質）．
② 尺骨神経領域の純粋感覚障害の責任病変として，post-central knobも考慮すべき．
それにしても第4指の半分を含むパターンは完全に尺骨神経麻痺と区別がつかない．逆に考えると尺骨神経のあの特有な支配領域パターンは，末梢神経レベルで決定されるものではなく，すでに大脳皮質レベルで決定されていると考えても良いのかもしれず，非常に興味深い．

Neurology 64; 1981-1982, 2005

ハンチントン病の一卵性双生児では発症年齢は同じになるか？

個人的に興味のあるCAG repeat病の発症年齢ネタを一題．これまでにハンチントン病の一卵性双生児は少なくとも12組の報告があるが，症状の程度に差はあることはあるものの，発症年齢の違いは1年以内であった．このことはハンチントン病の発症年齢が遺伝的要因（CAG repeatのみならず，その他の修飾因子も含む）によって強く規定されていることを示唆している．事実，殺虫剤など環境因子が影響するといわれるパーキンソン病と異なり，CAG repeat病における環境因子の関与はあまり指摘されてはいない．
今回，新たなハンチントン病の一卵性双生児が報告されている．症例は現在，71歳の女性で6年前から歩行障害と記銘力障害にて発症．神経学的には全身性の舞踏運動，腱反射亢進，失調歩行を認めた．双生児のもう片方は少なくともその翌年まで健康．遺伝子検査で一卵性双生児が確認され，CAG repeat数は同じく39であった．すなわち同じCAG repeatでも発症年齢に少なくとも7年以上の隔たりができたことになる（当然，片方は発症しない可能性さえある）．ではなぜ同じCAG repeatでこのような違いが出たのであろうか？著者らは環境因子の影響を考え，姉妹の生活歴・病歴を比較している．結果として，発症者のほうは喫煙歴が長く（閉塞性肺疾患も合併した），産業廃棄物へのより長い曝露があった．しかしながら喫煙・産業廃棄物とハンチントン病の関連に関する報告はなく，説得力は弱い．
この姉妹で問題になるのはrepeat数である．一般にハンチントン病はIT15遺伝子エクソン1のCAG repeat数が36以上で発症しうるが，36から39 repeatでは浸透率が低下し，グレーゾーンと呼ばれている．本症例はこのグレーゾーンに含まれており，一般のハンチントン病の発症パターンとは異なる可能性もある．すなわち，遺伝的要因の影響が弱まり，環境因子が関与する余地が出てくるのかもしれない（もちろんspeculationだが・・・）．いずれにしても遺伝性変性疾患の双生児研究はその疾患への環境因子の関与があるのかどうかを判断する材料になるということが分かり興味を引いた論文である．

Arch Neurol 62; 995-997, 2005

那須－Hakola病の病因遺伝子と表現型

1970年代初頭に日本とフィンランドで独立に報告された「那須－Hakola病」は，手首や足首の骨嚢腫形成に伴う多発性の病的骨折，および性格変化などの統合失調症に似た精神神経症状ののち若年性痴呆を必発して死に至る，予後不良の常染色体劣性遺伝病である．画像上，大脳基底核の石灰化を認める．臨床経過は一般的に4つの病期に分けられる．①潜伏期，②骨痛・病的骨折期（30歳代），③初期神経症状期（前頭葉徴候，運動ニューロン徴候；40歳代），④後期神経症状期（痴呆，植物状態；50歳代）．その表現型から本疾患は硬化性白質脳症を伴う多発嚢胞性脂肪膜性骨異形成症polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy (PLOSL)とも呼ばれている．
症例のほとんどは日本人かフィンランド人であるが，フィンランド人における遺伝子解析の結果，原因遺伝子が免疫系において見出されていた活性化シグナル伝達を担う膜アダプター（cell membrane-associated receptor complex）のサブユニット，DNAX activating protein (DAP)12をコードする遺伝子の欠損であることが同定された（Nat Genet. 25:357-361, 2000;ただしどういうわけか本疾患は免疫学的異常を合併しない）．DAP12のmRNAは単球，樹状細胞，ナチュラルキラー細胞などに多く発現している．またDAP12欠損マウスが作製され，破骨細胞の発達障害ならびにオリゴデンドロサイトの視床領域での発達障害（視床中心性のミエリン低形成とシナプスの形態異常）を示すことが報告されている．さらに2002年になり，TREM2と呼ばれる，DAP12とともにcell membrane-associated receptor complexを構成するサブユニットをコードする遺伝子も病因遺伝子となることが報告された（Am J Hum Genet71; 656-662, 2002）．
　今回，TREM2遺伝子変異を認める那須－Hakola病（自験例6症例）と，DAP12遺伝子変異による那須－Hakola病の表現型について検討した報告がドイツより報告されている．結論から言えば，若干，DAP12遺伝子変異群で骨痛の発現が早い点を除き，両者のあいだに臨床表現型に明らかな相違は認めなかった．人種と原因遺伝子の関連に関しては，日本・フィンランドにおいてはDAP12遺伝子変異が優位に認められるが，その他の地域ではむしろTREM2 遺伝子変異のほうが高頻度であった．
　非常に稀な疾患であり，ほとんど経験することはないと思われるが，前頭葉徴候を伴う運動ニューロン疾患，かつ骨折の既往を認めるときには鑑別診断リストに加え，念のため骨（手首，足関節）の嚢胞性変化の有無を確認しておいたほうが良いであろう．

Neurology 64; 1502-1507, 2005

Dynactin遺伝子変異に伴う運動ニューロン疾患の臨床像

逆行性の軸索輸送の障害は運動ニューロン死をひき起こす．まず2002年に運動ニューロンにおいて逆行性の軸索輸送を担当するdynein/dynactin複合体の一方の要素であるdynactinのサブユニット，dynamitinを過剰に発現したマウスが作成されたが，このマウスではdynactinの機能が障害され，dyneinによる軸索輸送ができなくなる．このようなdynamitinトランスジェニックマウスでは，10ヶ月を過ぎた頃から特に下肢の筋力低下が目立ち始め，組織学的には運動ニューロン，および運動ニューロンの軸索も減少する（Neuron 34:715-27, 2002）．さらに2003年になりALSに類似した遺伝性の運動神経疾患を有するアラバマ州の大家族において dynactinのp150Glued subunitにミスセンス変異（G59S）が発見され，逆行性の軸索輸送の障害は運動ニューロン死を引き起こすことは決定的となった（Nat Genet 33; 455-456, 2003）．ただし，dynactin遺伝子変異がなぜ運動神経だけに影響を与えるのかは不明である．
　今回，この家系の臨床像の詳細が報告された．まず遺伝形式は常染色体優性遺伝．初発年齢は20～40歳代．初発症状は両側性の声帯麻痺が最多である（9例中6例）．MSAの麻痺と異なり，外転のみならず内転においても麻痺が生じる．のこりは手の麻痺（2例）と嚥下障害（1例）である．その後，顔面，手，下肢遠位部に筋力低下・筋萎縮が生じる．下肢よりも上肢の麻痺が強く，とりわけ母指球筋が障害される．感覚障害は自覚的にも神経伝導速度上も認めない．1例で剖検が得られ，脊髄前角，および延髄舌下神経核における運動ニューロン細胞の変性と軸索変性が認められ，dynein/dynactin抗体を用いた免疫組織にて，運動ニューロン細胞内に両蛋白の蓄積が確認された．
　問題は弧発性ALSで，同様の病態が原因となって発症している一群があるかどうかであるが，逆行性軸索輸送の障害はALSの病態機序解明の糸口になるかもしれない．ちなみに本疾患の名前はMIMではlower motor neuron disease, dynactin type（#607641）となっているが，本論文ではdistal spinal and bulbar muscular atrophy with vocal cord atrophyと記載されている．

Ann Neurol 57; 687-694, 2005

Wilson病の診断は経頭蓋超音波で可能

Wilson病は常染色体劣性遺伝を呈する神経変性疾患で，遺伝子座は13q14.3にあり，その病因遺伝子ATP7Bは1993年に発見された．その遺伝子産物である銅転送タンパクの発現は，肝，腎に多く，とくに肝臓内の銅の代謝に重要であると考えられている．この遺伝子産物の機能障害により肝細胞への銅の沈着が生じ，引き続きそのオーバーフローにより，腎，脳，角膜など他臓器への銅の沈着が生じる．中枢神経系ではレンズ核を中心としての銅の蓄積に伴う神経細胞の壊死（redox反応の可能性が高い）が生じ，その結果，構音障害,無動，失調，振戦，ジストニアなどが出現する．確定診断は遺伝子診断である．
今回，Wilson病の診断に経頭蓋超音波によるレンズ核の異常エコー（高エコー域）の検出が有効であるという研究が報告された．同様の方法はパーキンソン病（黒質の異常エコー）や，特発性成人発症ジストニア（レンズ核の異常エコー）においてすでに有効性が報告されている．とくに後者に関してはMRIで異常を認めない症例に対しても有効で，かつ高エコーな症例ほど重症度が高いことが報告されている．またこの高エコー域はレンズ核における銅の含有量を反映したものらしいと推測されている．
となると当然，レンズ核内の銅含有量が増加するWilson病では高エコーを示すだろうと予測され，実際に検討した研究がこの論文である．対象は18名の Wilson病患者と3名の無症候性Wilson病患者の計21名．重症度はWD rating scale (WDRS)にて評価した．結果は発症者では全例で，無症候例では2/3名においてレンズ核の高エコー域を認めた. 高エコー域の面積はWDRSと相関したが(Spearman correlation, rho = 0.604, p = 0.006)，発症年齢や罹病期間とは相関しなかった．ちなみに視床の高エコー域の面積もWDRSと相関した(n = 7, rho = 0.891, p = 0.007)．黒質の高エコー域は10名で認めたが，疾患重症度との相関はなかった．またMRIとの比較では施行した19名のうち，7名はレンズ核の異常信号を認めなかった．
　以上の結果は，銅含有量増加が高エコーとして観察されるという仮説を支持すると同時に，Wilson病の診断に有用である可能性を示唆する．問題は検者の腕ということかもしれないが，Figureを見る限りは，かなりはっきりとレンズ核が高エコーを呈していて，簡単そうに見える．実際はどうなのでしょう？

Neurology 64; 1726-1732, 2005

原発性側索硬化症は家族性ALSの家系内に出現しうる？

原発性側索硬化症primary lateral sclerosis（PLS）は上位運動ニューロンのみが障害される変性疾患で，非常にまれな疾患である．成人期に発症し，主に痙性対麻痺を呈するが，数十年にわたり非常に緩徐に進行する点が特徴的である．しかしPLS，ALSとも発症年齢，性差（男性に多い）が類似し，PLSからALSに移行した症例も報告されていることから，PLSはALSの亜型である可能性が示唆されている．
一方，ALSでは約5～10％が家族性に発症するが（よく出てくるフレーズだが，とてもそうは思えない），PLSでは一般に家族性発症は見られない．1992年Brain誌に提唱された診断基準においても，項目のひとつに家族性ではないことが挙げられている．ただ，近年，劣性遺伝性家族性ALS（ALS2）の原因遺伝子であるALS2遺伝子（Alsinをコードする）の変異で，家族性若年発症性PLSを呈することは報告されている．
今回，SOD1遺伝子変異を持たない家族性ALS家系（2家系）のなかに，PLSを呈した症例が存在したというレポートが報告された．いずれの家系も2世代にわたり発症し，うち1家系ではmale to male transmissionを認めていることから常染色体優性遺伝が考えられる（他方は常染色体優性遺伝とは断定できない）．症例は50歳代から歩行障害，球麻痺で発症し，緩徐に進行，1例は発症後30年生存している．剖検例はない．下位運動ニューロン徴候（筋萎縮，線維束攣縮）が見られない点をもってALSの診断を否定している．
以上の結果は，PLSが家族性ALSの一表現型として出現する可能性を示唆するものであり，おそらくPLSの診断基準の中から「家族内発症をのぞく」の項目は削除してよいのかもしれない．ただし，下位運動ニューロン徴候がはっきりしないからといって，病理的に下位運動ニューロン障害がないかは別の話であり，なかなか話は単純に行かないような気がする．

Neurology 64; 1778-1779, 2005

てんかん発作はストレスで誘発されるか？（米同時多発テロとてんかん発作）

てんかん発作を引き起こす誘引として，睡眠不足，飲酒，精神的ストレス，発熱，過労，月経，妊娠・出産，便秘などが指摘され，これらに対する生活指導が行われる．ただしその根拠については必ずしも十分とは言えないようである．たとえばストレスの場合，てんかん発作の頻度が14%増加したという報告から，67％増加したという報告まで様々あるが，ストレスの定義づけ自体が非常に難しいので，なかなか両者の関係を調べることは難しい．
今回，2001年9月11日に起きた米同時多発テロの前後で，てんかん発作の頻度を調べた研究が報告された．すなわちストレスの定義づけなど細かいことは考えず，「誰が見てもこれはストレスだろう」という出来事の前後で発作頻度の変化を調べたわけである．調査を行ったGeorgetown University HospitalはワシントンDC，国防総省総司令部（ペンタゴン）からわずか3マイルに位置する．対象患者は3ヶ月以上てんかん日記をつけており，かつ過去2年間に1回以上のてんかん発作のあった患者とし，この結果，計66名が対象になった（91％が局在関連てんかん，9％が特発性全般てんかん）．質問表による調査で，このなかの28名（42％）が同時多発テロによりストレスを感じたと判定され（4段階評価），また8名が実際にテロに巻き込まれていた（肉親を失ったとか，崩壊ビルの中にいたなど）．
問題のてんかん発作の頻度に関しては，全66名中8名（12％）で発作頻度が増加（前1.44/月→後2.08/月）．ストレスありと判定された患者に限ってみれば8/28名（29％）で増加（ストレスなし群38名では増加したもの0名），さらに実際にテロに巻き込まれた8名中4名（50％）が増加した．結論として著者らは，ストレスがてんかん発作を増加させるかどうかについては，ストレスの程度が重要なのではないかと結んでいる．
実はこのほかにも湾岸戦争の際にミサイル攻撃に晒されたイスラエル人で発作頻度が増えたとか，1995年のオランダ大洪水の際に発作頻度が増えたという報告もある．裏を返せば，これぐらいの凄まじいストレスならともかく，日常，我々が抱えているレベルのストレスであればさほど心配する必要はないのかもしれない．

Neurology 64; 1815-1816, 2005