多発性硬化症とNeuromyelitis opticaを鑑別する自己抗体

Neuromyelitis optica（いわゆるDevic病）は，球後視神経炎（両側性のことも多い）と急性横断性脊髄炎（下部頚髄または胸髄）がほぼ同時か，１～２週間の間隔で生じる疾患である．急性期には髄液中に炎症細胞を認めるが，IgGの髄内産生はない．MRIでは発症時，脳に信号異常はなく，脊髄では3椎体レベル異常の縦長の信号異常が特徴的である．また再発性の経過を取り，5年以内に半数の患者が失明，ないし独歩不能になる．これまで独立した疾患単位と考える立場と，MSの特殊型と捉えられる立場があった．治療としては，免疫抑制剤（アザチオプリン，ステロイド）が用いられる．
　一方，これと混同しやすい疾患分類として，視神経脊髄型MS（OS-MS）が挙げられる．これは脊髄症状と視神経障害を主体とするMSで，本邦の15-40%の症例がこれに相当する．両者を鑑別するマーカーが存在しないためしばしば混同されるが，MSの治療は免疫抑制剤ではなくIFN-betaなどの免疫調節薬が主体となるため，両者の鑑別は治療を選択する意味でも重要である．
　今回，Neuromyelitis optica患者の血清中にNMO-IgGと名づけられた特有の抗体があることをメイヨークリニックと東北大のグループが明らかにした．この抗体はCNS微小血管，軟膜，軟膜下，Virchow—Robin腔などのBBBを認識し，lamininとも一部co-localizeする．また患者ら124名（北米102名，日本22名；OS-MS 12名を含む）の血清を調べたところ，Neuromyelitis opticaにおいてこの抗体はsensitivity 73%，specificity 91%で，OS-MSではsensitivity 58%，specificity 100%であった．また日本におけるOS-MS12名のうち7名がNMO-IgG陽性であった．逆に古典的MSではこの抗体は認められなかった．一方，paraneoplastic syndromeが疑われた85000検体（!）のなかで14例にNMO-IgGが認められ，これらの症例のうち12名はNeuromyelitis opticaか，それに類似する症状が認められた．
　以上の結果は，NMO-IgGがNeuromyelitis opticaに特異的な抗体であり，MSとの鑑別に有用である可能性を示唆する．上述のように両者の治療法選択に有用な情報を与えるものと考えられる．さらに臨床的にOS-MSと判断される症例であっても，NMO-IgGの存在の有無により治療反応性が異なる可能性も予想され，抗体の存在の有無による臨床経過の相違などの情報が待たれる．

Lancet 364; 2106-2112, 2004　

ナルコレプシーが自己免疫疾患である新たな根拠

ナルコレプシーは有病率約0.1%の睡眠障害で，昼間の睡眠発作，情動脱力発作，睡眠麻痺，入眠時幻覚を主徴とする．ナルコレプシーでは遺伝要因の関与が示唆されており，約5%が家族性に発症する．一方，HLA-DQ遺伝子との強い関連もあり，自己免疫疾患の可能性が示唆されているが（MSやRasmussen脳炎との合併例も報告されている），脳組織や髄液での炎症所見や，特定の自己抗体も同定されていない．イヌにおいても孤発例と家族例のナルコレプシーが認められ（canine narcolepsy），これらは常染色体劣性遺伝形式で，浸透率は100%である（原因遺伝子はhypocretin receptor type 2）．canine narcolepsyの表現型はヒト・ナルコレプシーと類似するが，イヌを用いた神経薬理学的実験の結果，ナルコレプシーの病態には①モノアミン系の機能低下と②コリン系の感受性の増大という脳内の生化学的バランスの異常が深く関わっていることが示唆されている．また興味深いことに免疫抑制剤や抗炎症剤がcanine narcolepsyの表現型の発現を遅らせることも報告されている（このことも自己免疫の関与を示唆する）．
今回，ナルコレプシーにおける自己抗体の関与を証明する実験がオーストラリアから報告された．9人のナルコレプシー患者と9人の健常コントロールの血清からprotein A sephalose columnを使用してIgGを精製し，マウスに注射，すでに確立されているbladder stripを用いたbioassay系（副交感コリン作動性神経伝達への影響を調べる）を行った．この結果，ナルコレプシーIgGはムスカリン作動薬carbacholに対する膀胱収縮反応に対し増強効果をもたらし，アセチルコリン放出もコントロールと比べ有意に増加した（p<0.0001）．以上の結果は，ナルコレプシーにおける自己抗体の関与を示唆するとともに，ナルコレプシーの診断に有効なbioassayが確立されたことを意味する．これまでナルコレプシーの診断は病歴，PSG，ヒポクレチンをベースに行ってきたが，ナルコレプシーの診断から除外され特発性過眠症に分類される患者が少なからず存在した．このような症例がこのbioassayでどのような結果を示すのか非常に興味が持たれる． Lancet 364, 2122-2124, 2004

パーキンソン病に関連した痴呆に対するRivastigmineの効果

PDでは40%の症例に痴呆が存在するといわれる．臨床的には，認知機能の緩徐化，注意障害，遂行機能障害，視空間障害，記憶障害などを呈する．高次機能障害と病理学的変化（黒質外のLewy bodyの存在，アミロイド斑，NFT）との間には相関が認められるほか，神経化学的にはコリン作動性ニューロンの消失が高次機能障害の出現に関与していると考えられている．
　今回，痴呆を合併したPD患者に対するコリンエステラーゼ阻害薬Rivastigmineの有効性についての研究が報告された．対象はPDの診断から2年以上経過した後，軽～中等度の痴呆を発症した患者を，プラセボ群，もしくはRivastigmine群（3～12 mg/日； 24週間投与）のいずれかに無作為に割付けた．評価項目は，cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale（ADAS-cog）とAlzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change（ADCS-CGIC）とした．副次的臨床転帰は，Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living，神経精神症状評価，MMSE， Cognitive Drug Research power of attention tests，言語流暢性検査，および時計描画試験とした．
　結果として，計541名が登録され，410名が試験を完了．転帰はRivastigmine群がプラセボ群よりも優れていた（しかし，その差は中程度で，ADに対するRivastigmineの試験で報告されている差と同程度であった）．Rivastigmine群ではADAS-cogスコアでは（70 点満点），開始前の23.8点から平均2.1点改善したのに対し，プラセボ群では，開始前の24.3点から0.7点悪化した（P＜0.001）．ADCS-CGIC スコアでは，改善がRivastigmine群で19.8%，プラセボ群で14.5%にみられ，逆に悪化がRivastigmine群で13.0%，プラセボ群で23.1%にみられた．また効果に関する副次的な評価項目のすべてにおいてRivastigmine群で有意に優れていた．もっとも多くみられた副作用は，悪心（Rivastigmine群vs プラセボ群；29.0% vs11.2%，P＜0.001），嘔吐（16.6% vs 1.7%，P＜0.001），振戦（10.2% vs 3.9%，P＝0.01）であった．
以上の結果より，コリンエステラーゼ阻害薬が，PDに関連した痴呆に対しても中程度改善させることが明らかになったが，その改善がどの程度，患者のQOLや介護者の負担の改善に影響を及ぼすのかについても検討をする必要がある．

N Engl J Med 351; 2509-18, 2004

L-DOPAがパーキンソン病の進行に与える影響

L-DOPAはPDの治療薬として極めて有用であるが，その使用により神経変性が加速される可能性も懸念されている．今回，Stanley Fahnを中心とするThe Parkinson Study Groupより，PDの進行速度に対するL-DOPAの影響が報告された．方法はrandomized double-blind, placebo-controlled studyで，早期パーキンソン病患者361名を対象にした（30歳以上で，発症2年以内，H-Y scaleⅡ度以内）．カルビドパ／L-DOPAの 1 日量 として①37.5 mg／150 mg，②75 mg／300 mg，③150 mg／600 mg のいずれかを 40 週投与する群，そして④プラセボを40週投与する群に割付け，その後2週間の休薬期間をおいて評価した．主要転帰はベースライン時と 42 週目の時点でのUPDRSスコアの変化とした．142 例についてベースライン時と 42 週目に [123I]β-CITの取り込みを用いて，線条体ドーパミントランスポーター密度を評価している．結果としては，UPDRSは，プラセボ群でいずれのL-DOPA群よりも高く，ベースライン時と42 週目の総スコアの差（平均）は，④プラセボ群で7.8，①L-DOPA 150 mg/日群で1.9，②300 mg/日群で1.9，③600 mg/日群で－1.4（P＜0.001）であった．一方，患者116名に行った[123I]β-CIT 取り込みの低下（%）の平均は，プラセボ群よりもL-DOPA群で有意に高かった（①L-DOPA 150 mg/日群 －6%，②300 mg/日群 －4%，③600 mg/日群 －7.2%，④プラセボ群 －1.4%）（P＝0.036）．
　以上の結果は，L-DOPAがPDの進行を遅らせる可能性を示唆する．しかし，評価は休薬後2週間目に行われていることから，症状に対するL-DOPAの効果が持続している可能性もある（患者のQOLに与える影響を考えると，L-DOPAのwash-outは2週間が限界でしょうか？）．一方，[123I]β-CITからは，L-DOPAが黒質線条体ドーパミン神経終末の障害を促進するか，もしくはその薬理作用によりドーパミントランスポーターが修飾される可能性が示唆された．L-DOPAがPDに対して長期的な影響を及ぼす可能性については依然不明と言えよう．

N Engl J Med 351; 2498-508, 2004

中年における肥満は脳梗塞のリスクを高める

意外なことに，これまで肥満と脳血管障害の因果関係については十分に解明されていなかった．今回，Swedenより28年間におよぶprospectiveな多施設研究の結果が報告された．対象は7402名の健常男性で，年齢は47歳から55歳．計28年間にわたり脳血管障害の発症を記録した．結果として873名に脳血管障害が生じ，内訳は虚血性脳梗塞495名，脳出血144名，非特異的な脳血管障害234名．Body mass index (BMI) 30以上の肥満群は，20~22.49の正常下限群と比較し，脳血管障害（すべての血管障害の和）を来たすハザード比は1.93 (95% CI, 1.44 ~ 2.58)，虚血性脳梗塞に限定すると1.78 (95% CI, 1.22 ~ 2.60)，非特異的脳血管障害では3.91 (95% CI, 2.10 ~ 7.27)であった．BMIと脳出血の間には相関は認めなかった．高血圧，糖尿病，血清コレステロール値で補正を行っても肥満による危険率の上昇は除外できなかった．
以上の結果は，中年における肥満は脳血管障害の危険因子であること，ならびにその影響は脳血管障害のタイプによる異なることを示唆している．さらに，肥満はすでに確立している危険因子とは独立した危険因子と考えられることから，脳梗塞の予防には減量も必要であるということになる．

Stroke 35; 2764-2769, 2004

FMR1遺伝子CGGリピートと多系統萎縮症（続報）

11月23日に引き続き，MSAとFMR1遺伝子CGGリピートに関連について．今回，J Neurolのletterに2つの報告があった．ひとつはドイツからの報告で，遺伝子診断にて遺伝性SCDを否定した男性269名，女性241名のSCDについて，FMR1遺伝子CGGリピート数が検索された．このなかでわずかに1名のみ（しかも女性）84リピートのpremutation alleleを認めた．この女性は73歳の女性で，64歳にて下肢の易疲労性にて発症し，以後，小脳失調，振戦を認めており，FXTASと診断された．以上の結果は，FMR1 premutationはlate-onset ataxiaの原因としてはかなり稀であること，さらに女性の保因者でも発症しうることを示唆している．
　もうひとつは北大からの報告で，臨床的にMSAと診断した77例（男性36名，女性41名）に対してFMR1遺伝子CGGリピートを検索している（この症例の中でfragile X syndromeを家族歴に持つものはいなかった）．また遺伝子診断の結果，1例もpremutation alleleを有するものはなかった．
以上の結果よりMSAと診断された症例のなかにFXTASが存在している確率はかなり低いものと考えられる．またMSAの病態機序としてFMR1遺伝子が関与している可能性も低いと考えられる．しかし，特徴的な中小脳脚のT2WI highの異常信号を呈する症例や，振戦を伴う症例では性別に関わらずFXTASの可能性も念頭に置いたほうが良いのであろう．

J Neurol 251; 1411-1412, 2004
J Neurol 251; 1418-1419, 2004

SLEにおけるてんかん発作

SLEにおけるてんかん発作の頻度は10-20%と報告されている．危険因子について若干の報告はあるものの，再発性てんかん発作を認める症例の危険因子については良く分かっていない．今回，ブラジルより大規模なretrospective studyの結果が報告された．
　対象は519名のSLE患者で，観察期間は4~7.8年．Acuteないしrecurrent epileptic seizureの危険因子を求めた．結果として，60名（11.6%）にてんかん発作を認め，SLEの診断前の症例が19例（31.6%），診断後の症例が41例（68.4%）であった．43例（88.3%）がacute symptomatic seizure，7例（11.7%；全体の1.3%）がrecurrent seizureであった．
　SLE診断前にacute seizureをきたす危険因子は，脳梗塞（p=0.0004），抗リン脂質抗体（p=0.0013）であった．診断された後，経過観察中にacute seizureをきたす危険因子は，腎炎（p=0.001），抗リン脂質抗体（p=0.005），診断前のacute seizure（p=0.00001）であった．Recurrent seizureを呈した7例はいずれも抗リン脂質抗体陽性で，発作間欠期に脳波異常を認めた．発作型は複雑部分発作の二次性全般化が多く，MRIでは大脳のびまん性萎縮と皮質下の虚血病変を認めることが多いようである．
　SLEにおける再発性のてんかん発作は1.3%の症例に生じるという結果だが，個人的にはAPSを合併するSLEのてんかん発作は重篤で，コントロールしにくいという印象を持っている．実際にこの報告でも再発性てんかん発作を呈した2例が重積発作で死亡している．いずれにしても再発性てんかん発作を呈する症例では厳重な服薬指導が必要と言えよう．

Neurology 63; 1808-1812, 2004

慢性関節リウマチに合併した多発脳脊髄炎

慢性関節リウマチに合併する脳病変として，稀に肥厚性硬膜炎が生じることが知られているが，脳実質の病変の合併はきわめて稀である．今回，RAに合併したと考えられる多発脳病変を呈した症例のMRI像が札幌市立病院より報告されている．症例は51歳女性で，20年来のRAを既往歴として持つ．2ヶ月の経過で歩行障害が増悪し，神経学的には腱反射亢進と病的反射，左上下肢の麻痺を認めた．検査ではRF値高値（241 IU/mL），髄液pleocytosis（205/mm3）を認めるが，抗リン脂質抗体は陰性．MSはMBPとOCBの結果から否定している．MRIはDWIでは明らかな異常はないが，T2WIにて被殻，内包，中脳，橋被蓋に両側・対称性の高信号，視床は右側のみに高信号を認めている（造影効果なし）．脊髄でもC4-7レベルに高信号を認める．RAに伴う脳脊髄炎と診断し，ステロイドを使用したところ，MRI異常信号はほぼ消失し，症状も改善した．異常信号の機序としてはvasogenic edemaが考えやすいとの考察．
　本例が本当にRAに伴う多発脳脊髄炎であるかの判断は難しいが，本例のMRIの両側対称性の病変はきわめて特徴的であり，少なくとも同様の画像を見た場合にはRAの可能性を検討すべきと言えよう．

Arch Neurol 61; 1974-1975, 2004　

Machado-Joseph病（SCA3）における認知機能

Machado-Joseph病（MJD/SCA3）の認知機能に関する報告は少数しかなく，その報告も少数例での検討でしかなく，また対照群との比較を行っていないことから，その認知機能の障害の有無，特徴については詳細は不明であった．今回，名古屋大よりMJD/SCA3の認知機能についての研究が報告された．方法はcase-control study．患者群は遺伝子診断にて診断が確定した16例，対象は年齢，教育レベルをマッチさせた20例であった．アウトカムは一般的認知機能，verbalおよびvisual memory，working memory，visuospatialおよびconstructional ability，言語機能，遂行機能，うつ・不安とした．結果としてはMJD/SCA3では対照群と比較し，有意に①visuospatialおよびconstructional taskと，②phonemic（音素的）およびsemantic（意味的）fluency taskにおける低下が認められた．これらの程度と発症年齢，検査時年齢，罹病期間，CAGリピート数，教育レベルとの間には相関は認められなかった．一方，Verbal fluencyはICARSとの間に相関を認めた（p=0.03）．以上の結果はMJD/SCA3では高次機能障害を合併しうることを示唆する．
この高次機能障害の機序としては，①病理学的に証明されている大脳皮質神経細胞の障害（変異MJD蛋白の核内蓄積）の反映，②神経回路におけるcerebellar modulationの障害が考察されている．

Arch Neurol 61; 1757-1760, 2004　

AIDS合併症の進行性多巣性白質脳症は抗精神薬で治療できる？

進行性多巣性白質脳症（PML）は，polyoma virusのひとつであるJCウイルス（JCV）による中枢神経日和見感染症である．AIDSのような免疫不全状態でJCVに感染すると，oligodendroglia内においてウイルスが増殖し脱髄に至る．AIDS患者の約5％で発症すると言われているが，これまで治療は不可能と考えられてきた．
　今回，Brown Univ.より，セロトニン受容体5HT2ARが，ヒトのグリア細胞上でJCVの細胞受容体として機能することが報告された．すなわち，5HT2A受容体拮抗薬がJCV感染を抑制し，さらに5HT2A受容体に対するモノクローナル抗体は，JCVによるグリア細胞への感染を阻害した（一方，SV40によるグリア細胞感染は阻害しなかった）．5HT2A受容体をKOしたHeLa細胞へ5HT2A受容体をtransfectionすると，ウイルス感染能が獲得され，さらにこの感染は5HT2A受容体抗体により阻害された．また5HT2A受容体は，，エンドゾーム分画内でJCVと共存することも判明した．以上よりセロトニン受容体拮抗薬は，PMLの治療に有用である可能性がある．

Science 306; 1380-1383, 2004