帯状疱疹は認知症発症のリスク因子か？＠第28回日本神経感染症学会総会・学術大会

本日より第28回日本神経感染症学会総会・学術大会に参加しています．大会長の中嶋秀人先生（日本大学神経内科学教授）より標題の宿題をいただきシンポジウムで報告しました．私がSARS-CoV-2ウイルス（COVID-19）による認知症のリスクについて勉強しているため，適任と考えてくださったそうです．

教室の森泰子先生とともに，以下の４つの臨床疑問を設定して行ったスコーピング・レビューの結果を報告しました．

１）帯状疱疹は認知症発症のリスク因子か？
２）帯状疱疹ワクチン接種は認知症の発症を抑制するか？
３）抗ウイルス療法は認知症の発症を抑制するか？
４）帯状疱疹による認知症発症のメカニズムは？

結論から言うと，前向き研究や無作為化比較試験が乏しく確定はできないものの「１～３はいずれもYESっぽい」という感じです．とくに眼部帯状疱疹や脳神経感麻痺を伴う帯状疱疹はリスクが高く，十分な抗ウイルス療法をしたほうが良さそうです．帯状疱疹ワクチンの接種は認知症リスクを抑えるというデータもメタ解析で出ています．詳しくは下図，およびスライドへのリンクをご覧ください．
https://www.docswell.com/s/8003883581/5R2QR3-2024-10-11-175313

ALS，アルツハイマー病の早期診断に向けた新たな技術開発 ～病因タンパク質 TDP-43，アミロイドβを超高感度で検出可能に～

昨日，以下のプレスリリースをさせていただきました．

岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科の本田諒准教授，大学院医学系研究科の下畑享良教授，岐阜薬科大学の位田雅俊教授らのグループは，神経変性疾患の発症に関わるTDP-43 およびアミロイドβ凝集体の超高感度検出技術を開発しました．この技術は，新たに発見された「Brij-58」という特異な性質をもつ界面活性剤を使用することによって，従来のシード増幅アッセイ法（SAA 法）の検出感度を飛躍的に向上させたものです．この技術により，最小 5 フェムトグラムという超微量の凝集体の検出が実現し，実際の患者の脳組織に蓄積した病的凝集体を検出することも可能となりました．本技術は，将来的には「ALS などの神経変性疾患の早期診断や早期治療介入」に貢献することが期待されます．本成果は，日本時間 2024 年 10 月 8 日に Translational Neurodegeneration誌のオンライン版で発表されました．

背景を少しご紹介しますと「シード増幅アッセイ（SAA）法」は異常凝集体を試験管内で増幅することによって，これらを超高感度で検出する技術です．この技術はプリオン病やパーキンソン病で蓄積する異常凝集体を検出することが可能であり臨床応用が進んでいますが，ALSやアルツハイマー病の原因とされるTDP-43 やアミロイドβの異常凝集体に関しては十分な検出精度がありませんでした．これらの病的タンパク質の検出においては，反応基質となる正常型モノマーが非常に不安定ですぐに失活してしまうため，従来技術では異常凝集体の十分な増幅を起こすことができませんでした．従来法での検出限界はおよそ 15 ピコグラムであり，この精度では病理学的に有意な微量の凝集体を捉えるには不十分でした．

そこで本研究では，新たなタンパク質の安定化技術を目指し，新たな界面活性剤「Brij-58」を発見することで，異常凝集体を効率よく試験管内で増幅し，従来の SAA 法を大幅に改良し，従来の検出限界をはるかに上回る，最小 5 フェムトグラムからの検出を実現しました．今後，ALS，アルツハイマー病の早期診断や早期治療介入に貢献するものと期待しています．
Sakamoto S, et al. Ultrasensitive detection of TDP-43 and amyloid-β protein aggregates using micelle-assisted seed amplification assay. Transl Neurodegener. 2024 Oct 8;13(1):51. （doi.org/10.1186/s40035-024-00444-7）オープンアクセス

以下，新技術の概略図とBrij-58の作用メカニズムを示す図です．

中等度～高度の頭部外傷後の認知症発症の予測に有用な血漿バイオマーカー ―発症メカニズムはアルツハイマー病と異なる―

Lancet委員会が報告した認知症の修正可能な14の因子の中に「頭部外傷」が含まれています．今回，Brain誌にオーストラリアから，慢性外傷性脳損傷（TBI）における認知機能障害のメカニズムを明らかにする目的で，血漿バイオマーカーを検討した研究が報告されました．

対象は，サッカー，ラクビー，アメフトのような複数回の頭部打撲を繰り返す人ではなく，中等度から重度のTBIを1回受傷し，その外傷から10年以上（平均22年）経過した患者です．具体的にはTBI患者90名と，健常者32名を対象としています．TBIの原因としては自動車事故（57%），歩行中の自動車との衝突（16%），オートバイ事故（8%），転倒（6%），自転車事故（6%）でした．方法としては，血漿バイオマーカー（UCH-L1，リン酸化タウ[P-tau181]など）と画像診断を組み合わせています．

さて結果ですが，TBI患者では健常者と比較してUCH-L1およびP-tau181値がそれぞれ67%ないし27%と，有意に上昇していました（AUC はそれぞれ0.616，0.632）（図上）．それぞれのマーカーは以下のような意味を持つため，神経細胞損傷や軸索損傷，神経変性が継続している可能性を示唆しています．



◆UCH-L1（ユビキチンC末端ヒドロラーゼL1）：神経の軸索の維持や輸送，タンパク質の代謝に関与する．外傷やストレスがかかると，神経細胞から放出され血中に増加する．
◆P-tau181（リン酸化タウタンパク質181）：アルツハイマー病などの診断マーカーとして知られている．脳内での持続的な神経変性プロセスが進行している可能性を示唆する．

一方，PET検査で，アミロイドβやタウの蓄積はこれらのTBI患者には認めなかったため，TBIの神経障害の過程はアルツハイマー病とは異なる可能性が示唆されました（物理的脳損傷と異常蛋白の蓄積では病態が異なる可能性？TBIでは蓄積するタウの量が少なく検出困難な可能性？もしくは蓄積するタウの種類が異なり，PETで検出できない可能性？など）．またMRIの解析では，TBI患者では白質の微細構造に広範な変化が生じており，これが認知機能の低下と関連する可能性が示唆されました．さらに言語エピソード記憶の低下はP-tau181およびUCH-L1値の上昇と関連していることも示されました（図下）．

以上のようにUCH-L1およびP-tau181はTBI後の神経病理変化の進行を追跡するための有望なバイオマーカーであること，またTBIの病態はアルツハイマー病とは異なることが示されました．アメフト，ラグビー，サッカーなどのコンタクトスポーツによる慢性外傷性脳症でもこのような変化が認められるか，おそらく検討されることになると思います．

Spitz G, et al. Plasma biomarkers in chronic single moderate-severe traumatic brain injury. Brain. 2024 Sep 24:awae255.（doi.org/10.1093/brain/awae255）

NHK きょうの健康 「最新！認知症予防 14のポイント」に出演しました．

Lancet委員会による科学的根拠に基づいた，エビデンスのある認知予防14個＋αのポイントについて解説しました．具体的には教育機会の不足・難聴・うつ病・頭部外傷・運動不足・喫煙・糖尿病・高血圧・肥満・過剰飲酒・社会的孤立・大気汚染，そして今回，新たに追加された高LDLコレステロール血症・視力障害です．これらを個人が改善したり，社会で対策できれば，認知症を最大で45％予防したり，発症を遅らせることが可能と考えられています．これに今後，追加されると思われる睡眠障害と食事についても解説しました．なるべく分かりやすくお伝えしたいと考え，NHKのご担当者と原稿やボードを工夫しながら作りました．また内容は以下の番組ホームページでご覧いただけます．ぜひ認知症予防にお役立ていただきたいと思います．再放送は10月10日(木) 午後0:00〜午後0:15で，見逃し配信もNHK＋からご覧いただけます．

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写真はアナウンサーの岩田まこ都さんと．