味覚性発汗とFrey症候群とホロコースト

朝のカンファレンスで，味覚性発汗（gustatory sweating）とFrey症候群について議論しました．まず味覚性発汗とは味覚刺激により顔面に発汗が生じる現象で，一部の健常者には生理的味覚性発汗が認められますが，耳介側頭症候群（Frey 症候群）や交感神経切除後に生じる味覚性発汗など病的なものもあります．

Frey症候群は，耳側側頭神経（V3：下顎神経の分枝）が耳下腺周囲の手術などで損傷した際に生じます．同神経に含まれる唾液を分泌する副交感神経と発汗を引き起こす交感神経の間で異常な再生や交差神経支配が生じ，味覚刺激により顔面や頭皮で発汗が増加します．私は，Frey症候群は耳介周囲の発汗と記憶していたのですが，頭皮も発汗するようです（文献１）．あと手術もなく両側性に生じた症例も報告されていました（文献２）．耳下腺炎や帯状疱疹でも生じるようです．治療は発汗部位へのボトックスが有効のようです．



Freyという人物について知らなかったのでいつもの趣味で調べてみました．Lucja Frey（1889-1943?）という女性の神経内科医でした（文献３）．1889年に現在のウクライナのリヴィウで生まれ，1923年にワルシャワ大学で医学の学位を取得．1925年に神経内科医としての資格を得た後，ワルシャワ大学の神経学クリニックで1928年まで勤務しました．この間，彼女は43本の学術論文を執筆しました．1923年，先生は耳介側頭神経の損傷により発生する味覚性発汗の病態生理を解明し，論文を発表しました．この病態を示す詳細な解剖学的図を示しています．



しかし，第二次世界大戦中のナチスによるユダヤ人迫害により，Frey先生の運命は一変します．ナチスはポーランドに，ユダヤ人を隔離するための強制居住地域（ゲットー：Ghetto）を多数設置しました．有名なものとして，ワルシャワ・ゲットー，クラクフ・ゲットー，リヴィウ・ゲットーなどがあります．1941年にドイツ軍がリヴィウを占領すると，彼女はゲットーに移送されます．そのなかのクリニックで医療活動を続けましたが，1943年にはクリニックの職員や患者とともに殺害されたか，強制収容所に送られたとされています．Frey先生の名前は，彼女が残した功績とともに，困難な時代を生き抜いた医療者の象徴として記憶されるべきと思いました．

1) Landman A, et al. Teaching neuro-image: a case of gustatory hyperhidrosis. Acta Neurol Belg. 2024 Apr;124(2):639-640.
2) Patrick B, et al. Botulinum Toxin for the Treatment of Postmenopausal Craniofacial Hyperhidrosis. Cureus. 2024 Sep 1;16(9):e68401.
3) Redleaf M. The Auriculotemporal Nerve Syndrome, Lucja Frey, and the Holocaust. Ear Nose Throat J. 2023 Sep 14:1455613231199357.

アミロイドβ抗体（アデュカヌマブ）はAβ・タウ動物モデルで，タウ病理・神経変性を抑制せず，グリア細胞を活性化する

アルツハイマー病（AD）に対し，近年，アミロイドβ（Aβ）を標的とした抗体療法が臨床応用されました．しかし抗体療法がタウ病理や神経変性に及ぼす影響については十分明らかにされていません．これは過去の動物モデルを用いた研究の多くは，Aβ病理に特化した動物モデル（APP/PS1や5xFADなど）を使用し，タウ病理を持たないモデルが中心であったためです．

Brain誌に，米国マサチューセッツ総合病院らのグループによる研究が掲載されています．この研究では，Aβプラークとタウ病理の両方を持つトランスジェニックマウスモデル（APP/PS1xTau22）を用い，抗Aβ抗体「アデュカヌマブ」の効果を検証しています．著者らは，6カ月齢のAPP/PS1✕Tau22マウスにアデュカヌマブまたは対照IgGを週1回，30mg/kgの濃度で12週間投与し（図上），治療終了後，9カ月齢の時点で，Aβプラークの除去効果やタウ病理への影響，さらには神経変性やグリア細胞の反応を評価しています．

まずアデュカヌマブはAβを除去し，Aβプラークの沈着が約70％減少しました．この効果は，特に小型のプラーク（10-140 µm²）の除去で顕著でした．図左下は，治療群におけるAβプラークの明らかな減少を示しています．しかし大型プラーク（180 µm²以上）の除去は限定的であり，完全なAβ除去は達成できませんでした．

一方，Aβ除去がタウ病理や神経変性に与える効果は限定的であることが分かりました．タウの異常リン酸化（AT8；図右下）や神経原線維変化は治療にも関わらず進行しており，海馬CA1領域の神経細胞数（NeuN染色）の減少，樹状突起の縮小，さらには後シナプス（PSD95）の消失もアデュカヌマブ治療で改善されませんでした．以上より，Aβ抗体療法単独ではタウ病理に関連した神経変性を十分に抑制できないことが示されました．

加えて印象的だったのは，Aβ抗体療法はグリア細胞に予期しない影響を及ぼしたことです．つまりAβプラーク周囲でのIba1陽性ミクログリアの増加が生じ，さらにGFAP陽性アストロサイトの増加も顕著でした．また微小出血の頻度が増加することも確認され，治療の安全性についての課題も浮き彫りになりました．

この動物モデルがどれほどヒトのアルツハイマー病を模倣したものかという批判はあるかと思いますが，少なくとも従来モデルよりは改善されていますので，この研究は，Aβ抗体療法の課題を示したものと言えると思います．Aβ除去だけでは，タウ病理や神経変性の進行を効果的に抑えることは難しい可能性が示唆され，今後はタウやグリア細胞もターゲットとした複合的な治療戦略が求められる方向に進むのかもしれません．
Welikovitch LA, et al. Hyman, Tau, synapse loss and gliosis progress in an Alzheimer’s mouse model after amyloid-β immunotherapy, Brain, 2024;, awae345, https://doi.org/10.1093/brain/awae345

新型コロナウイルス感染症COVID-19：最新エビデンスの紹介（1月4日）

さて今回のキーワードは，ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる，小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する，感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる，COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある，Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である，です．

今回で一番の驚きの論文はNat Aging誌に報告された４つ目の論文です．COVID-19感染後の脳の遺伝子やタンパク質レベルでの変化は，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと共通だというものです．これまでもCOVID-19感染がアルツハイマー病やパーキンソン病発症の危険因子となることが報告されていましたが，感染後に生じる変化が神経変性疾患と共通しているため，その発症や進行が促進される可能性が示されたわけです．年末年始，熱発者が多いようですし，名古屋市では高齢者のコロナワクチン接種率が2%（1.2万/59.4万）まで低下したという報道もなされています（https://tinyurl.com/2dgmtb7a）．残念ながら現在のコロナワクチンは長寿命抗体産生細胞ができにくいので，ワクチンは継続せざるを得ない状況です（Nat Med. 2024 Sep 27；https://tinyurl.com/26amba3m）．ワクチンの副反応は十分情報が浸透したと思いますが，後遺症を防ぎ，脳を守るという側面も多くのひとに知っていただきたいと思います．

FBで読みにくい方はブログ（）をご覧ください．

◆ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる．
世界中でCOVID後遺症（long COVID）に苦しんでいる人は数百万人いると言われている．治療薬はいまだ開発できておらず，感染予防が現実的な公衆衛生戦略と言える．これまでの検討で，ワクチン接種の有益性が示されているが，オミクロン株によるlong COVID予防におけるワクチン接種の効果は十分に検討されていない．この問題に対するsystematic reviewが報告された．2021年11月以降の感染を対象にした31件の観察研究が特定され，うち11件がメタ解析に適していると判断された．結果として，ワクチン接種を受けた集団では，受けていない集団と比較して，long COVIDのリスクが22%ないし29%（P<0.0001ないしP<0.0001）減少した（10件の研究）（図1）．



初回接種（mRNAワクチンであれば最初の2回）を行うと，未接種と比較して19%低下させ（3件の研究），ブースター接種は26%低下させた（P<0.0001）（4件の研究）．ブースター接種は初回接種と比較して23%低下させた（P=0.0044）（3件の研究）（図2）．以上の結果は，ブースター接種がlong COVIDに対してさらなる予防効果をもたらすことを示しており，著者は季節ごとのワクチン接種プログラムの重要性を強調している．ただし複数回のブースター接種の効果についてはデータが不足しており，どの時点で接種を終了できるのかについては結論を出せてはいない．
Rhiannon Green, et al. The impact of vaccination on preventing long COVID in the Omicron era: a systematic review and meta-analysis. MedRxiv. doi.org/10.1101/2024.11.19.24317487



◆小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する．
米国NIHが主導するRECOVER研究プログラムの一環として，ファイザーワクチンBNT162b2のlong COVIDのリスクを軽減する効果を検証した研究が報告された．デルタ株が流行した2021年7月から11月，オミクロン株が流行した2022年1月から11月の期間において，小児（5～11歳）ないし思春期（12～20歳）を対象とした．ワクチンが感染予防を通じてlong COVIDリスクを軽減する間接効果と，感染とは独立してリスクを軽減する直接効果を検討した．結果として，デルタ株の流行期において，思春期のワクチン接種はlong COVIDの発症リスクを95.4%低下した（小児コホートのデータなし）．オミクロン株の流行期では，小児における予防効果は60.2%，思春期では75.1%と推定された．ただし直接効果は，3つのコホートにおいて統計的に有意ではなく，効果の大部分は感染予防による間接効果によるものと考えられた．以上より，デルタ期およびオミクロン期において，BNT162b2が小児および若年者におけるlong COVIDのリスクを低減するのに有効であることが示唆された．
Wu, Qiong et al. Real-world effectiveness and causal mediation study of BNT162b2 on long COVID risks in children and adolescents. eClinMedi, Volume 79, 102962.（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102962）

◆感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる．
Long COVIDの発症リスクに腸内細菌叢がどのように関連しているかを調べた縦断的研究が米国メイヨークリニックから報告された．799名の外来患者（SARS-CoV-2陽性者380名，陰性者419名）を対象に，感染初期とその後の糞便サンプルを収集し，腸内細菌叢を次世代シーケンサーで解析した．この結果，long COVIDを発症した感染者は，感染初期の段階で特有の腸内細菌叢構成を示していた．症状から4つのクラスターに分類すると，消化器・味覚/嗅覚障害クラスターでは最も多くの細菌種（50種）で対照群と差異が認められ，Lachnospiraceae科（30種）やAnaerovoracaceae科など，短鎖脂肪酸を産生する細菌が増加していた．また疲労クラスターではLactobacillus属やSellimonas属など，エネルギー代謝に関連する細菌が増加していた．心肺クラスターおよび筋骨格系・神経精神クラスターでは特定の細菌種との関連は顕著ではなかった．つまり腸内細菌叢の変化が顕著な症状群（消化器症状群，疲労群）と，それほど関連のない症状群（心肺症状群，筋骨格系/神経精神症状群）に分類できることが分かった（図3）．さらに機械学習モデルを用いた予測では，腸内細菌叢データのみでlong COVIDの発症を高精度で予測できた．臨床データを追加しても，予測精度の向上はわずかであったため，腸内細菌叢が患者の健康状態や免疫応答をより反映している可能性が示唆された．
Comba IY, et al. Gut Microbiome Signatures During Acute Infection Predict Long COVID. bioRxiv [Preprint]. 2024 Dec 11:2024.12.10.626852.（doi.org/10.1101/2024.12.10.626852）



◆COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある．
COVID-19に伴う神経症状の分子メカニズムを解明することを目的として，COVID-19にて死亡した患者20名と対照群22名の複数の脳領域において，プロテオミクス，空間トランスクリプトミクス，バルクRNA解析を行った研究が米国から報告された．脳全体の変化では深層興奮性ニューロンではシナプスおよびミトコンドリア経路の広範な異常が観察され，グリア細胞では神経炎症経路が上昇していた．これらの変化はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患に共通するものが含まれていた（図4）．空間的トランスクリプトミクスでは前頭葉灰白質と橋核で遺伝子発現変化が確認され，抗ウイルス応答遺伝子の発現上昇とともに，低レベルのウイルスmRNAが検出された．しかし直接的なウイルス感染よりも，全身性の炎症や血液脳関門の損傷が原因と考えられた．さらにシナプス小胞経路やミトコンドリア機能に関わる遺伝子のダウンレギュレーションと，グリア細胞や血液脳関門細胞マーカーのアップレギュレーションが確認された．以上より，COVID-19感染後の遺伝子やタンパク質レベルでの変化はアルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと重なっていることから，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性が示唆された．
Zhang T, et al. Brain-wide alterations revealed by spatial transcriptomics and proteomics in COVID-19 infection. Nat Aging. 2024 Nov;4(11):1598-1618.（doi.org/10.1038/s43587-024-00730-z）



◆Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である．
Long COVIDに有効な治療を検討したliving systematic review（発表後に新しい研究結果が報告されるとレビュー内容が更新されるもの）がBMJ誌に発表された．ランダム化比較試験24件（計3695名のデータ）を分析した．薬物療法4件，身体活動またはリハビリテーション8件，認知行動療法（CBT）3件，食事療法4件，医療機器および技術4件，身体運動とメンタルヘルスリハビリテーションの組み合わせ1件であった．この結果，CBTや身体・精神リハビリテーションが有効であることが示された．CBTは，疲労や集中力低下を軽減し，オンラインで提供される場合でも効果がある可能性が高いことが示された．一方，身体・精神リハビリでは，健康全般の改善や症状回復が期待できる．具体的には，週3〜5回の断続的な有酸素運動が身体機能の改善に有効であると結論付けられた．ただし，これらの治療がすべての患者に適用できるわけではなく，症状の異質性や個々の患者の状況を考慮する必要がある．ボルチオキセチン，レロンリマブ，プロバイオティクスとプレバイオティクスの併用，コエンザイムQ10，扁桃体と島回の再訓練，L-アルギニンとビタミンCの併用，吸気筋トレーニング，経頭蓋直流電流刺激，高圧酸素療法，教育アプリなども検討されたが，エビデンスは低いか．不足している状況であった．
Zeraatkar D, et al. Interventions for the management of long covid (post-covid condition): living systematic review. BMJ. 2024 Nov 27;387:e081318.（doi.org/10.1136/bmj-2024-081318）

運動失調，感音性難聴，末梢神経障害，性腺機能低下症の鑑別診断にオススメの図

図はNeurology誌のClinical reasoning（臨床推論）のものです．症例はインドの16歳女子で，早期発症運動失調（early-onset ataxia, EOA）です．10歳頃から不安定歩行となり，14歳で感音性難聴が出現，また無月経で，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症と診断されました．画像検査で小脳萎縮を認め，また末梢神経障害を合併し，生検では髄鞘形成障害性神経障害が示唆されました．小脳性運動失調，感音性難聴，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症からPerrault（ペロー）症候群が疑われ，次世代シークエンサーによるエクソーム解析にて，HSD17B4遺伝子のホモ接合性変異が確認されました．

Perrault 症候群は1951年に報告された常染色体潜性遺伝の疾患で，主症状として感音難聴と原発性無月経を呈するほか，運動失調や眼球運動障害，認知機能障害などさまざまな神経症候を認めます．原因遺伝子は複数あり，HSD17B4, HARS2, CLPP, LARS2,TWNK, ERAL1, RMND1, GGPS1, PRORP, YARS, PEX6が報告されています．

この論文で感動したのは図のサンバースト・チャートです．運動失調，感音性難聴，末梢神経障害，高ゴナドトロピン性性腺機能低下症を特徴とする疾患群が視覚的に整理されています．図の中心の運動失調からスタートし，症候，つぎに発症年齢を組み合わせて，一番外側に鑑別診断が記載されています．鑑別診断の枠のグラデーションはその色に相当する症候も認めうるという意味です．一目で代表的鑑別診断が分かるとても便利な図だと思いました．
Chadha D, et al. Clinical Reasoning: Clinical Manifestations and Diagnostic Challenges in a 16-Year-Old With Early-Onset Ataxia. Neurology. 2025 Jan 28;104(2):e210253.（doi.org/10.1212/WNL.0000000000210253）

抗NMDA受容体脳炎を再現する動物モデルの確立と治療効果の評価

明けましておめでとうございます．本年もどうぞ宜しくお願いいたします．自分にできること，行うべきことを地道に頑張っていきたいと思います．

さて新年最初に注目した論文は，将来，当科でもこのような研究をしたいという初夢を思い描いた研究です．抗NMDA受容体（NMDAR）脳炎は，自己抗体がN-methyl-D-aspartate受容体のGluN1サブユニットに結合することで引き起こされる若年成人女性に好発する自己免疫性脳疾患です．この疾患は急性に発症し，精神症状や記憶障害，さらにはけいれんや運動異常を伴います．その経過から昔は悪魔による仕業と考えられ，映画「エクソシスト」の原作モデルは，本疾患であったとの指摘もあります．またこの疾患は免疫療法で改善しますが，回復まで長期を要する場合もあり，その体験談が日米で映画化されています．

さて疾患の治療開発には動物モデルが有効です．この疾患にもこれまでいくつか存在しましたが，それぞれに限界がありました．とくに新しい治療法の効果を評価するのに十分な長さの臨床経過とともに，この疾患の神経免疫学的特徴を包括的に再現することが求められていました．バルセロナ大学のDalmau教授らにより開発されたモデルは，これらの課題を克服し，より包括的な病態再現を可能にした点で革新的と言えます．

【動物モデルの構築】
8週齢の雌マウス（C57BL/6J）にGluN1356-385ペプチドを用いて，Day 1とDay 28に皮下注射して免疫化（immunization）を行い，免疫応答を促進するためにAddaVax（油中水型アジュバント）と百日咳毒素を併用しました．これによりマウスは免疫ペプチドおよびその他のGluN1領域に対するNMDAR抗体を血清および脳脊髄液中に産生しました．シナプスおよびシナプス外のNMDARクラスターが減少し，海馬の可塑性が低下しました．これらの所見は，主にB細胞および形質細胞，ミクログリアの活性化，ミクログリアとNMDAR-IgG複合体の共局在，およびミクログリア内エンドソーム内のこれらの複合体の存在と関連していました．行動テストでは，記憶障害や精神病様行動，抑うつ様行動などが確認されました．

【免疫療法とその効果】
35日目より行動の変化が現れた後，一部のマウスにはCD20抗体（35日目）を投与し，45日目から71日目まではNMDARのオールステリックモジュレーター（SGE-301；PAM-NMDAR）を投与しました．CD20抗体は，B細胞を除去し抗体産生を抑制すること，SGE-301は，NMDA受容体機能を回復させることを目的としています．実際にCD20抗体により記憶機能やNMDAR密度が回復しました．しかし，B細胞の再増殖によりその効果が徐々に薄れる傾向を認めました．一方，SGE-301はNMDAR密度を回復させ，記憶障害や行動異常を持続的に改善する効果を示しました．両治療を併用することで，効果を最大化できる可能性が示唆されました．



このモデルは，抗NMDAR脳炎の病態解明や治療法開発において非常に有用であると考えられます．自己免疫性脳炎をきたす抗神経抗体は非常に多く，それぞれの病態機序や最適な治療法の解明はほとんどできていない状況です．今後，各脳炎においてこのような動物モデルを作成することが重要だと思いました．
Maudes E, et al. Neuro-immunobiology and treatment assessment in a mouse model of anti-NMDAR encephalitis. Brain. 2024 Dec 24:awae410.（doi.org/10.1093/brain/awae410）