哺乳類進化研究アップデート No.21ーゲノミクスが明らかにした病気の起源③

進化医学という分野の最近の進展が網羅的にまとめられている、米国ヴァンダービルト大学のメアリー・ローレン・ベントン博士らによるレビュー論文「Benton, M.L., Abraham, A., LaBella, A.L. et al. The influence of evolutionary history on human health and disease.（進化の歴史が人間の健康と病気に及ぼす影響） Nat Rev Genet 22, 269–283 (2021).」の紹介3回目です。今回は、生命誕生から最近のヒトの進化までの過程に起きた重要な進化的イベント（上段）と病気の起源（下段）との関係についてまとめられた年表（下図）について、右のほうの「最近のヒト進化」を見ていきます。700万年前の人類誕生以降の進化の歴史です。

脳の発達によって様々な精神疾患が発生したこと、環境やライフスタイルの変化で生活習慣関連疾患が増加したこと、衛生環境の変化で炎症性疾患が問題化したことなどが書かれています。トレードオフやミスマッチという原理で説明できるものばかりです。難しいことが書かれていますが読んでみます。

深い進化的過去における適応が病気のための新しい基盤を作り出したように、ヒトの系統にかかった進化の圧力は、複雑な認知能力の基礎を築きましたが、同時に多くの精神神経疾患や神経発達障害の可能性も作りました。例えば、ゲノム構造変異は、新規遺伝子の出現を通じて、脳の機能革新を可能にしました。多くのヒト特異的な分節重複は、SRGAP2CやARHGAP11Bのような遺伝子に影響を及ぼし、大脳皮質の発生において機能し、ヒトの脳の大きさの拡大に関与している可能性があります。また、ヒト特有のNOTCH2NLは、部分重複によって進化したと予想され、ヒトの大脳皮質形成時の出力増加に関与しており、これもヒトの脳の大きさに大きく寄与している可能性があります。これらの構造変異はおそらく適応的なものですが、神経精神疾患や発達障害にかかりやすい体質になっている可能性もあります。ARHGAP11Bに隣接する領域のコピー数変異、特に15q13.3の微小欠失は、知的障害、自閉スペクトラム症（ASD）、統合失調症、てんかんのリスクと関連しています。NOTCH2NLとその周辺領域の重複や欠失は、それぞれ大頭症やASD、小頭症や統合失調症に関与しています。このようなトレードオフは、タンパク質のドメインレベルでも展開されている。例えば、Olduvaiドメインは、ヒトゲノムに約300コピー存在する1.4kbの配列で、このドメインはヒト特異的にコピー数が大きく増加しています。このドメインは、神経芽腫ブレイクポイントファミリー（NBPF）遺伝子にタンデム配列で現れ、脳の大きさの増大と自閉症や統合失調症などの神経精神疾患との関連が指摘されています。これらの例は、これらのヒト特有の重複のゲノム構成が、脳の発達におけるヒト特有の変化を可能にした一方で、ヒトの病気の原因となる有害な再配列の可能性を高めた可能性を示唆しています。

約20万年前、アフリカに「解剖学的現生人類」（AMH、ホモ・サピエンスのこと）が初めて出現しました。このグループは、現代人グループの主要な身体的特徴を持ち、道具の発達、芸術、物質文化の急速な向上を可能にする独自の行動・認知能力を発揮しました。

およそ10万年前、AMHのグループはアフリカから移動し始めました。現代のすべてのユーラシア人の祖先となる集団は、数万年後にアフリカを出たと思われ、すぐにユーラシア大陸に広がりました。アメリカ大陸への進出とさらなるボトルネック（集団の規模が急激に減少し、遺伝的多様性が減少すること）は、3万5000年前から1万5000年前の間に起こったと考えられています。ボトルネックや創始者効果（少数の個体が新しい集団を形成した結果、遺伝的多様性が減少すること）を経験した集団は、そうでない集団に比べて突然変異負荷が高くなります。これは主に、有効集団サイズが小さく、選択の効果が低下するためです。このように、移動するヒトの集団は、アフリカに存在するヒトたちよりも少ない遺伝的変異しか持ちませんでした。アフリカ外への移住とその後のボトルネックによる多様性の減少が、アフリカ外のすべての集団の遺伝的景観を形成しました。

数万年前、AMHはアフリカからの移住後、孤立して生活していたわけではありません。むしろ、他の旧人類グループ、すなわちネアンデルタール人やデニソワ人と何度も混血が起こった証拠があります。現代の非アフリカ人集団は、その祖先の約2％をネアンデルタール人に由来しており、一部のアジア人集団はさらに高い割合で古人類を祖先にしています。アフリカの集団は、ネアンデルタール人とデニソワ人の祖先をわずかに持っていますが、これは主に旧人類を一部の祖先に持つヨーロッパの集団から逆移動してきたものです。しかし、現代のアフリカ人集団のゲノムには、まだ知られていない他の古人類との混血の証拠も存在しています。

1、２万年前、人類が新しい環境にさらされ、農業や都市化などのライフスタイルが大きく変化することで、適応の機会が生まれました。古代DNAの配列決定技術の確立と最近の統計学の進歩により、人類の適応と最近の環境変化との関連付けが可能になりつつあります。最近の急激な環境変化は、複雑な疾病の新たなパターンを生み出しています。祖先の環境と現代の環境に対する生物学的適応度のミスマッチが、肥満、糖尿病、心臓病など、座りがちなライフスタイルや栄養不良に由来する多くの一般的な疾患の蔓延の原因になっています。CREBRFの変異体は、飢餓の時代に人々の生存率を向上させたと考えられていますが、現在では肥満や2型糖尿病と関連しています。古代ヨーロッパ人の集団の研究では、エルゴチオネイン輸送体であるSLC22A4の変異体は、エルゴチオネイン（抗酸化物質）の欠乏から守るために選択されたと思われますが、セリアック病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群などの胃腸障害にも関連しています。最近の研究では、家系と免疫反応の間には関係があり、アフリカ系の家系はより強い反応を示すことが示唆されています。これは、ヨーロッパ系住民の新しい環境に対応する選択的プロセスの結果かもしれませんし、アフリカでは現在、病原体の負担が大きく、炎症性疾患や自己免疫疾患の発生率が高くなっている可能性もあります。

現代人の環境では、現在の低い寄生虫感染レベルと、より高い寄生虫負荷の下で進化した免疫システムとの間にミスマッチが起きています。このミスマッチが、現代人に見られる炎症性疾患や自己免疫疾患の増加の一因になっていると推測されています。例えば、クローン病や多発性硬化症など10種類の炎症性疾患に関連する遺伝子座は、衛生仮説（病原体の多い環境に適応してきた免疫系が、病原体の少ない現在の環境にミスマッチしているという仮説）と一致する選択の証拠を示しています。さらに、2型免疫応答経路の変異体に対する最近の正の選択は、喘息への感受性と関連する対立遺伝子を高めました。このことは、最近の進化の過程で、炎症性疾患や自己免疫疾患への罹患率が高まる代わりに、免疫反応が高まったり変化したりするようになった可能性を示唆しています。こうした洞察は、慢性炎症性疾患患者における免疫調節を目的とした寄生虫や天然物の使用など、幅広い臨床的可能性を示唆しています。

（ゲノミクスが明らかにした病気の起源・完）