大きな進歩！片頭痛における前兆から頭痛発作までのメカニズムが解明された．

片頭痛患者は，頭痛発作に先立ち，皮質拡延性抑制（CSD）と呼ばれる病的脱分極に伴う一過性の前兆（aura）を経験します．症状としては一過性の視覚障害や感覚障害です．このCSDは片頭痛の引き金になると考えられてきましたが，そのメカニズムは不明でした．コペンハーゲン大学のKaag Rasmussen先生らは，最新号のScience誌に，げっ歯類片頭痛モデルを用いて，CSDが脳脊髄液のプロテオームの変化を引き起こし，頭痛に関わるタンパク質の発現を増加させること，そしてそのタンパク質が三叉神経の痛覚受容体（侵害受容体）に結合して活性化させ，片頭痛発作を誘発することを初めて明らかにしました．

つまり三叉神経節は血液脳関門の「外側」に存在するため脳脊髄液に直接さらされることはないと考えられてきたのですが，それは間違いで，三叉神経節の根元ではバリアが欠落しているため，脳脊髄液中の物質が侵入して頭痛を引き起こすということです．言い換えると，脳脊髄液が三叉神経節に流入し，中枢（脳）と末梢（三叉神経）間の非シナプス性シグナル伝達が生じることを示したことになります．古典的な経路と今回示された経路については下図で説明しました．



また片頭痛が一般に片側性である理由も解明されました．三叉神経を活性化するタンパク質は頭蓋内全体に運ばれるのではなく，主に同じ側の三叉神経に運ばれるためです．そして睡眠と片頭痛の関連がよく知られていますが，睡眠がglymphatic systemを介して，片頭痛に関連するタンパク質のクモ膜下腔からの排出と，三叉神経節間質コンパートメントからの排出の両方に影響しているためと推測されました（論文に対するperspective欄参照）．

もう少し具体的に論文のデータを見てみると，マウスのCSD後，脳脊髄液に認められるプロテオームの11%（155/1425種類）に変化が生じ，そのなかには三叉神経節の受容体28種類に対応する12種類のリガンドの発現が増加していました．またCSDを来したマウスの脳脊髄液内のたんぱく質群は，ナイーブマウスの三叉神経を活性化し，その活性化作用の一部は，三叉神経C線維末端から，片頭痛の治療標的であCGRPの放出を促進し，硬膜上とクモ膜下腔内の血管に作用して血管拡張させるため頭痛がおこることになります（注：最初アップした文章に誤りがあり訂正しています）．

今後の展望として，前兆と頭痛をつなぐシグナルが同定されたことで，片頭痛の予防と治療に新たな道が開けるかもしれません．具体的には，CSD後の脳脊髄液で発現が2倍以上に上昇したリガンド（例；SPP1, EFNB3, CNTN2, EFEMP1, S100A8, S100A9）を標的にした治療薬の開発が試みられるものと思われます．これを契機に片頭痛研究が進展する間違いないだろうと思います．

Kaag Rasmussen M, et al. Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of 脳脊髄液 solutes in a migraine model. Science. 2024 Jul 5;385(6704):80-86.（doi.org/10.1126/science.adl0544）