妊婦さんの抗てんかん薬の内服と児の認知機能への影響

　てんかん治療のなかで悩むことの代表は，妊娠・出産を計画している女性患者に対する抗てんかん薬（AED）の選択である．本邦の「てんかん治療ガイドライン」ではどのように薬剤を選択し，その内服をどのように決定すべきか具体的には分からない内容である．ただしバルプロ酸は避けるべき，多剤併用は避けるべき，用量を最低限にし，急峻な血中濃度上昇をさけるべき，といった共通認識がある．バルプロ酸であっても，単剤で，徐放錠とし，低い血中濃度に保てれば，あればあまり問題はないという専門医の意見を聞いたこともある．

　一方，治療の判断を難しくしている要因に新しい薬剤が（中途半端に）使用できる状況になったことが挙げられる．催奇形性が少ないといわれるラモトリギンが本邦でも使用可能となり，積極的に妊娠・出産を計画している女性に使用しようと考えた．しかし，本邦での適応は「他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の下記発作に対する抗てんかん薬との併用療法（部分発作，強直間代発作，Lennox-Gastaut症候群における全般発作」となっており，製薬会社MRさんにバルプロ酸からの切り替え法を尋ねたところ「単剤で，若い女性への投与は推奨できない」とくぎを刺されてしまった．その対応は適応の縛りがある状況では当然ともいえるが，やはり本来望ましいAEDを選択できないのはおかしい．

　さてAEDの問題は，児の奇形発生率が中心に議論されてきた．しかし動物実験では，奇形を起こさない濃度のAEDの胎内での曝露で，児に認知・行動障害が生じることは良く知られていた．ところがヒトが胎内でAEDを曝露した場合，認知機能にどのような影響を及ぼすかは不明であった．今回，アメリカ・英国の多施設がAEDの胎内曝露が生後3歳の時点での認知機能に，どのような影響を及ぼすかを検討した結果がNEJMに報告されている．

　対象は1999～2004年にかけて，カルバマゼピン，ラモトリギン，フェニトイン，バルプロ酸のいずれか1種類医のAEDを内服している女性をprospectiveに検討した．主要評価項目は子宮内曝露6年後の神経発達の状態であるが，この論文では309名の児の3歳での認知機能を評価した中間報告である．

　結果としては，母親がバルプロ酸を内服していた児のIQは，他の薬剤を内服していた場合と比べ有意に低かった．母親のIQや年齢，AEDの内服量，妊娠期間，葉酸の予防的内服で補正を行った後の評価で，薬剤ごとの児のIQは以下の通りであった．ラモトリギン 101，フェニトイン 99，カルバマゼピン 98，バルプロ酸 92！．つまりバルプロ酸は，いずれのほかのAEDよりも有意に低い結果であった．具体的には，ラモトリギンより9低く（95％CI 3.1―14.6, P=0.009），フェニトインより7低く（95％CI 0.2―14.0, P=0.04），カルバマゼピンより6低かった（95％CI 0.6―12.0, P=0.04）．バルプロ酸使用量とIQの低下には負の相関があった．また母と児のIQには通常，相関を認めるが，この相関はバルプロ酸使用群においてのみ消失した（すなわちバルプロ酸内服の影響は，遺伝学的な影響を上回るということを示す）．

　以上より，バルプロ酸は他のAEDと比較し，3歳児の認知機能低下に関与することが示された．以上の結果より，妊娠を計画している女性には可能であればバルプロ酸は第一選択として使用しないほうが安全であると言えよう（もちろん，全般てんかんのなかには15%ほどバルプロ酸にしか反応しない症例が存在すると言われ，バルプロ酸の使用を否定するものではないが，可能であれば第一選択としては他のAEDを使用した方が無難ではある）．

　ただ，重要な点として強調しておきたいのは，現在，バルプロ酸を内服中の妊婦さんは，すぐにバルプロ酸を中止してはいけない．主治医とよく相談して，今後の治療を検討していただきたい．自己判断での中止や急な切り替えはてんかん発作を引き起こし，むしろ胎児への影響が大きい．バルプロ酸も容量を抑え徐放錠を使用することで，血中濃度を低めに安定させることができれば，胎児への影響を最低限にできるのかもしれない．

　最後にAAN（米国神経学会）において最近報告されたガイドラインのうち，重要な点を列挙しておく．原文は学会員でなくてもダウンロードできるので，ご一読されることをお勧めする．

①奇形を予防するため，可能であれば，妊娠初期の3ヶ月間は，バルプロ酸や，複数のAEDの併用療法は避ける（level B）．
②認知機能低下を予防するため，可能であれば，妊娠期間中を通して，バルプロ酸や，複数のAEDの併用療法は避ける（level B）．
③認知機能低下を予防するため，可能であれば，妊娠期間中を通して，フェニトインやフェノバルビタール内服は避ける（level C）．
④妊娠前の葉酸（最低0.4 mg）投与を検討する（level C）．
⑤ラモトリギン，カルバマゼピン，フェニトインの血中濃度測定をおこなう（level C）．
⑥少なくとの妊娠前9ヶ月間，てんかん発作がない状態を保つことが，妊娠期間中にてんかん発作がない状態を高く維持すること（84-92%）につながる（level B）．
⑦妊娠中の喫煙は早産につながる（level C）．

N Eng J Med 360; 1597-1605, 2009　
AAN homepage

てんかん発作の診断補助としての血清プロラクチン測定

　一般にてんかん発作は，病歴と身体所見だけで患者の85%が診断できるとも言われるが，実際には難しいものである．例えばてんかんと鑑別が必要な疾患として，急性症候性けいれん，失神発作（血管迷走神経性失神），偽性てんかん発作（心因性非てんかん発作，ヒステリー性てんかん発作とも呼ばれる；女性，幼児期性的虐待，性的不適応や鬱・不安症状などが素因となる），片頭痛，一過性脳虚血発作，不随意運動，チック，夜驚症などが挙げられるが， video-EEG(ビデオ・脳波同時モニタリング)がない施設だと自信を持って診断を下すことは難しいのではないか．
その際，てんかんと他の疾患の鑑別に血清プロラクチン測定が有用だと報告されている．例えば，日本神経学会・てんかん治療ガイドラインのなかにも「偽性てんかん発作などとの鑑別のためプロラクチン定量を診断に要することもある」との記載があるが，ほんの1行のみの記載でよく分からない．調べてみるとてんかん発作後の血清プロラクチン上昇は1978年にはすでに知られており，最近の考え方では，下垂体からのプロラクチン分泌を，抑制因子（おそらくドパミン）により調節している視床下部を，さらに調節している内側側頭葉がてんかんによる影響を受け，結果としててんかん発作後に血清プロラクチン値が上昇するらしい．ただ個人的には測定したことがないし，どう用いるべきかも知らなかった．最新号のNeurologyにこの血清プロラクチン測定のてんかんの診断における意義のreviewが掲載されている（AANの小委員会からのsystematic review）．
方法としては，過去の文献のreviewで396論文の中からcontrol studyをしている41編の論文を取り上げ，meta-analysisを行っている．ほとんどの論文は通常の値より2倍以上の上昇を有意な変化としている．結論として，血清プロラクチン測定はてんかん発作と偽性てんかん発作の鑑別に有効で，そのsensitivityはegneralized tonic-clonic seizure(GTC)との間で60.0%，complex-partial seizure (CP)で46.1%（specificityは両者とも96％）．simple partial seizureと偽性てんかん発作との鑑別には有用でない．Tilt-test後に失神を来たした症例における検討では血清プロラクチンは上昇していた．
最終的な提言としては以下の通り．
１．発作のあと，10～20分後に正確に測定した血清プロラクチンは，GTCおよびCPと偽性てんかん発作との鑑別に有用（Level B）．
２．血清プロラクチンの基礎値は発作後6時間以上経過した血清プロラクチン値で代用できる（Level B）．
３．血清プロラクチンは失神とてんかん発作との鑑別には有用でない（Level B）．
４．血清プロラクチンの重積発作や新生児てんかんにおける意義は不明（Level U）．
どなたか血清プロラクチンをてんかんの補助診断に使ったことがある人がいたら，実際にはどんなものか教えていただけると嬉しいです．

Neurology 65; 668-675, 2005　

追伸；1週間程度，更新をお休みしす．

感電する海馬

　イタリアからの症例報告．36年間のpartial complex seizureの既往のある52歳女性．最近になり抗てんかん薬の処方が変更になったのをきっかけに発作頻度が増え，右上肢のfocal motor seizureを来たし，lorazepamとphenytoinの静注を継続したものの，最終的にてんかん性の右麻痺，失語状態になったため，発作出現7日目に前医より転院．脳波では左半球のcontinuous sharp wave activityを認めた．転院後，気管内挿管されpropofolにて重積発作に対する治療が行われ，発作は止まった（しかし当然therapeutic coma）．MRI FLAIRでは左大脳半球と島におけるswellingとhigh intensity signal．左視床や右小脳脚にも異常信号あり．造影効果なし．髄液HSV-1 PCR陰性．治療はlamotrigineとlevetiracetam．5日ほどtherapeutic comaが続き，その後，抜管．さらにpartial seizureが3日ほど続きやっと発作消失．言葉のもたつき（呼称，復唱の障害あり）を認めたが1週間後に退院した．以後4ヶ月，てんかん発作は認めなかったが，著明な記憶障害を主訴に再来院．MRIでは左海馬の著明な萎縮を認めた．
　この症例報告はてんかん重積発作後，海馬が障害をとくに受けやすい場所であることを示唆している．てんかん重積発作では神経細胞膜にあるポンプ不全が起こり，Na+流入とそれに引き続くcytotoxic edemaが生じ，さらに興奮性アミノ酸の過剰な放出，Ca++イオンの細胞内流入も起こる（Ca++流入は種々のプロテアーゼを活性化し，神経細胞死を引き起こす）．著者らはこれら一連の病態をelectrocuted hippocampus（感電する海馬）と名づけた．まとめると，てんかん重積のストレスに対し，海馬は脆弱性が高く，臨床的には記憶障害を来たし，さらに病理学的には難治性partial epilepsyのtemporal lobectomyの標本で示されているようにhippocampal sclerosisを示すということになるのであろう．ちょうど全脳虚血の実験で海馬に遅発性細胞死が生じるが，その場合のカスケードと共通の病態なのではないかと思う．
　自分もかなり前に非ヘルペス性辺縁系脳炎の患者さんを担当し，てんかん重積がとまらず，やっと止まってから見たMRIで海馬がhigh signalを呈していたことがあった．そして実際に著明な記憶障害を呈した．退院後，地元に戻られたためその後の経過は分からないが，その方でも同じことが起こっていたのだと思う．いずれにしても遷延化するてんかん重積発作の後に記憶障害が起こることを認識し，病状説明や経過観察の際にも考慮に入れたほうが良いのかもしれない．

Lancet 366; 956, 2005

てんかん発作はストレスで誘発されるか？（米同時多発テロとてんかん発作）

てんかん発作を引き起こす誘引として，睡眠不足，飲酒，精神的ストレス，発熱，過労，月経，妊娠・出産，便秘などが指摘され，これらに対する生活指導が行われる．ただしその根拠については必ずしも十分とは言えないようである．たとえばストレスの場合，てんかん発作の頻度が14%増加したという報告から，67％増加したという報告まで様々あるが，ストレスの定義づけ自体が非常に難しいので，なかなか両者の関係を調べることは難しい．
今回，2001年9月11日に起きた米同時多発テロの前後で，てんかん発作の頻度を調べた研究が報告された．すなわちストレスの定義づけなど細かいことは考えず，「誰が見てもこれはストレスだろう」という出来事の前後で発作頻度の変化を調べたわけである．調査を行ったGeorgetown University HospitalはワシントンDC，国防総省総司令部（ペンタゴン）からわずか3マイルに位置する．対象患者は3ヶ月以上てんかん日記をつけており，かつ過去2年間に1回以上のてんかん発作のあった患者とし，この結果，計66名が対象になった（91％が局在関連てんかん，9％が特発性全般てんかん）．質問表による調査で，このなかの28名（42％）が同時多発テロによりストレスを感じたと判定され（4段階評価），また8名が実際にテロに巻き込まれていた（肉親を失ったとか，崩壊ビルの中にいたなど）．
問題のてんかん発作の頻度に関しては，全66名中8名（12％）で発作頻度が増加（前1.44/月→後2.08/月）．ストレスありと判定された患者に限ってみれば8/28名（29％）で増加（ストレスなし群38名では増加したもの0名），さらに実際にテロに巻き込まれた8名中4名（50％）が増加した．結論として著者らは，ストレスがてんかん発作を増加させるかどうかについては，ストレスの程度が重要なのではないかと結んでいる．
実はこのほかにも湾岸戦争の際にミサイル攻撃に晒されたイスラエル人で発作頻度が増えたとか，1995年のオランダ大洪水の際に発作頻度が増えたという報告もある．裏を返せば，これぐらいの凄まじいストレスならともかく，日常，我々が抱えているレベルのストレスであればさほど心配する必要はないのかもしれない．

Neurology 64; 1815-1816, 2005

どの抗てんかん薬が骨粗しょう症を引き起こすか？

　抗てんかん薬（AEDs）のなかでもcytochrome P450を誘導する薬剤（carbamazepine;CBZ，phenobarbital，phenytoin;PHT）は骨代謝に障害を及ぼすと言われている．しかし，近年，cytochrome P450に対し阻害作用を持つvalproate;VPAも骨代謝に障害を来たすという報告が散見される．一方，lamotrigine; LTG（商品名Lamictal；日本未承認．部分発作の治療の補助薬として使用されるが，躁うつ病にも有効である可能性がある）のような新しい薬剤については骨代謝への影響は検討されていない．
　今回，コロンビア大およびスタンフォード大の共同研究により，AEDsが骨代謝に及ぼす影響を閉経前の女性を対象として行った．対象は93名の閉経前の女性で（18歳～40歳），いずれもAEDs単剤（PHT 19名，CBZ 37名，VPA 18名，LTG 19名）を最低6ヶ月以上内服している者とした．方法としては，血清Ca，25(OH)D，PTH，IGF-I，IGFBP-3，骨型ALP，osteocalcin（骨形成マーカー），および尿N-telopeptide of type I bone collagen (NTX；骨吸収マーカー)を測定した．ちなみにIGFは骨芽細胞にて産生され細胞増殖因子として作用する（オートクライン・バラクライン的に骨細胞の増殖や活性を制御しているらしい）．　　　
結果として，血清CaはLTG群と比較し，PHT群，CBZ 群，VPA 群では有意に低下していた（p=0.008）．IGF-IはLTG群と比較し，PHT群で有意に低下していた（p=0.017）．骨型ALPはVPA群，LTG群と比較しPHT群で有意に上昇していた（p=0.007）．以上の結果は，PHTは骨代謝に影響を与え，bone turnoverを促進することを意味する．CBZ 群，VPA 群でも血清Ca値の低下が見られたことは，長期内服により骨密度減少をきたす可能性を示唆する．LTGはこれらの薬剤の中では骨に影響を及ぼしにくいものと考えられた．
以上より，AEDsを内服している場合は，単剤投与であっても，定期的に骨密度の測定などを行い，骨粗しょう症の発症・増悪を防ぐ必要がある．

Ann Neurol 57; 252-257, 2005　

寿命を延ばす薬の発見 ―抗痙攣薬は寿命を延長する―

これまでの遺伝研究から加齢を制御する機序は解明されつつあるが，加齢を遅らせる薬の同定にはほとんど進展がない．今回，神経内科医に馴染みの深い抗痙攣薬であるethosuximide，trimethadioneならびに3,3-diethyl-2-pyrrolidinone（DEABL；この薬はヒトには使用されない）が，線虫（C. elegans）の平均寿命および最長寿命を延長させることが報告された．
まずethosuximideが線虫の寿命を17%延長することが発見された（平均16.7日の寿命が19.6日に延長）．この効果には至適濃度があり，高濃度ではむしろ寿命は短縮した．この血中濃度はヒトに使用する濃度とほぼ同程度であった．さらに薬剤は発生初期に有効なのではなく，成虫になってから寿命延長効果をもたらすこと，ならびに線虫のactivityが高い期間（具体的には速く動いたり，飲み込みができたりする期間らしい）が有意に延長することも判明した．
つぎにethosuximideはsmall heterocyclic ring構造をとる化合物であることから，類似の構造式を持つ化合物であるtrimethadione，DEABLならびにsuccinimideが寿命延長効果を持つか検討された．結果として，抗痙攣薬としての作用を持たないsuccinimideを除き，寿命延長効果が確認された．とくにtrimethadioneの寿命延長効果が大きく，平均および最長寿命は，それぞれ47%および57%延長した．以上の結果は，ethosuximide，trimethadione，DEABLの3剤は，抗痙攣作用機序に関連した何らかの作用によって寿命を延長させる可能性が示唆された．抗痙攣薬は脊椎動物では神経活動に影響を及ぼすことから線虫においても同様の効果を持つかの検討が行われたが，結論として，これらの薬剤は体動を制御する神経・筋間のシナプス伝導を促進することも判明した．以上を考え合わせると，これらの化合物の寿命延長作用は抗痙攣活性と関連していること，ならびに，加齢の制御に神経活動が関与していることが示唆された．
ethosuximide はT-型電位依存性Caチャネル抑制作用があるため，その辺に何か機序を解明するヒントが隠れているのかもしれない．欠神発作を呈する患者さんでethosuximideを生涯のみ続けることがあるかは分からないが，実際にヒトでも効果があるのか知りたいものである．もちろん長生きすることが本当に素晴らしいものであるかは分からないが・・・

Science 307; 258-262, 2005

てんかん発作に伴う外傷は過度に心配する必要はない？

ミネソタ州ロチェスター（Mayo Clinicの所在地）において，てんかん患者の発作時における外傷の危険性についてretrospectiveなpopulation-based studyが行われた．患者は1975～1984年までにてんかんと診断された247名．外傷は口舌の外傷を除くすべてと定義した．外傷の危険因子を検討する目的で，外傷を認めない群との比較を行った．結果としては，2714人年の観察期間に，39名（16%）において計62外傷を認めた（44人年に1回の頻度）．多くの場合（82%），外傷は頭部軟部組織の挫傷・裂傷で，多くは重症のものではなかった．単変量解析による危険因子の解析では①抗てんかん薬内服の種類が多いこと，②生活の自立が困難であること，③Rankin scoreが高いこと（ADLの状態が悪い），④全般性てんかんやいわゆるdrop attackの既往，⑤てんかん発作の頻度が高いこと，が挙げられた．多変量解析では，てんかん発作の頻度のみが唯一の危険因子であった．
つまり，てんかん発作に伴う外傷頻度は高くなく，かつ一般に軽症であったことから，外傷を避けるための過度の日常生活動作の制限は不必要であると言える．ただし，上述の危険因子を伴う場合にはより厳密なコントロールが必要であることを神経内科医，患者とも認識すべきである．

Neurology 63; 1565-1570, 2004

バルプロ酸ナトリウム急速点滴によるてんかんの治療

緊急を要する神経内科疾患の代表として，てんかん重積発作が挙げられる．抗てんかん薬（AEDs）が早期に有効血中濃度に達するためには静注による投与が望ましいが，AEDsのさまざまな副作用のため使用しにくいことがある．すなわち，心肺機能および意識レベルへの悪影響が最小限であるAEDsの使用が望ましい．例えばBenzodiazepineは用量依存性に意識や呼吸に対して抑制が生じ，Phenytoinでは点滴速度に依存した低血圧や，不整脈，末梢血管へのダメージなどが生じる．
これに対し，バルプロ酸ナトリウム点滴は副作用が生じにくく使用しやすいという報告が散見されていた．今回，バルプロ酸ナトリウムの急速点滴を行い，その副作用の有無を検証する目的で，多施設による前向き研究が行われた（open-label, dose-escalation study）．患者77例を点滴速度（3ないし6mg/kg/min），および総使用量（15ないし30mg/kg）により3群に分け，副作用を比較．いずれの群も血圧，心拍には悪影響はなく，針刺入部位の痛みや点滴時痛，めまい，眠気が少数で見られた程度であった．バルプロ酸ナトリウム急速点滴は安全な治療と考えられる．
それにしても，日本では欧米と比べ使用できるAEDsが少ないのはなぜなのでしょうか？バルプロ酸ナトリウム急速点滴も使用できれば本当に有難いと思うのは私だけではないですよね．

Neurology 63；1507－1508, 2004