なぜ「ヒト乾燥脳硬膜」による医原性ヤコブ病が日本に多いのか？

　「ヒト乾燥脳硬膜」による医原性ヤコブ病（CJD）の臨床・病理所見に関するまとめが，英国から報告されている．それによると1970～2003年の過去33年間において，英国では「ヒト乾燥脳硬膜」が原因であるCJDが7例存在したそうである．これら7例は，移植後，平均93ヶ月（45～177ヶ月）に発症している．7例のうちの6例は，悪名高きドイツのＢブラウン社による「Lyoduraライオデュラ」が使用されていた（残り1例は詳細不明）．興味深いことに神経所見は「ヒト乾燥脳硬膜」の移植部位に依存していた（硬膜の接触部位が主病変になるということ）．論文によると，全世界で164例の「乾燥脳硬膜」によるCJDが報告されているそうである．そして驚くべきことに，うち100例以上が日本での発症例と記載されている．なぜ日本でこんなに発症例が多いのか少し歴史を振り返ってみたい．
　
　まず明らかなことはドイツＢブラウン社のヒト死体乾燥硬膜LyoduraがCJD病原体に汚染されていたことだ．ヒト死体組織を材料とする製品であるため，本来，さまざまな病原体が潜んでいてもおかしくないわけだが，Ｂブラウン社は，①死体（ドナー）選択を行わなかった，②ドナーの記録を管理していなかった（病歴の追跡ができない），③製造過程で個別処理をしていなかった（300人分の硬膜を１つのポリ袋で保管していたなど），④滅菌を十分に行わなかった（CJD病原体に無効であることが判明していたガンマ線滅菌法を採用していた），⑤1987年，アメリカでの第１症例報告後，滅菌法を水酸化ナトリウム処理に変更したものの，それ以前の危険な製品を回収せず，売り続けた，といったさまざまな企業責任を怠ったことが指摘されている．
　
　「乾燥脳硬膜」によるCJDの報告については，上述のように1987年，第１号患者の報告論文が発表されたが，アメリカでは，その年にLyoduraの使用が禁止され，英国でも1989年に使用禁止となっている．これに対し，日本では1991年 6月 ，Neurology誌に世界で4例目にあたる新潟大学の症例報告が掲載され，そのほかにも硬膜移植によるCJD感染に関する論文が複数報告されたにもかかわらず，厚生省は1973年にLyoduraの輸入を承認したのち，何と1997年にヒト乾燥硬膜製品の使用を禁止するまで何の措置も取らなかった．「厚生省が医薬品の危険に対するチェックや規制を適切に行わなかったこと」が，日本での症例数が圧倒的に多い原因である．そもそも日本で乾燥硬膜によるCJDが問題となったきっかけは，1996年３月，英国政府諮問委員会の声明により「狂牛病」とヒト新変異型CJDとの関連が疑われ，同年5月に設置された「クロイツフェルト・ヤコブ病等に関する緊急全国調査研究班」が行った全国規模の疫学調査である．皮肉なことに新変異型CJDの患者は見つからず，ヒト乾燥硬膜によるCJD患者が43人確認されたことがきっかけとなったわけだ．

　最終的にLyoduraは1973年厚生省で輸入承認されて以降，24年間のあいだに，推定約40～50万枚が使用され，少なくとも30万人が移植された．論文では，Lyoduraによる感染の危険性は1000～2000人につき1人と記載されており，長い潜伏期を考えると今後も日本では発症者が増加する可能性がある．結局，薬害エイズと同じことが起こったわけだ．とにかく日本の対応は遅い．厚生省がいつ危険性を認識したのか良く分からないが，1987年当時の危険性の認識について「医学雑誌は山ほどあり，どれを誰が読むか決まっていなかった．当時，感染は予想できなかった」というコメントを残している．国民の健康を守るべきプロが言うことか？もしかしたら将来，ヤコブ病を発症するかもしれないという不安を抱え日々過ごしている人がこんなに沢山いることをどう考えているのだろうか？現在の厚生労働省がどれだけ過去の過ちを真剣に考えて，二度と同様の悲劇が起こらないように取り組んでいるのかいないのか良く分からないが，少なくとも医療関係者は厳重に監視することが必要であろう．

　最後になるが，この論文は，驚くべきことに「ブタ硬膜移植」によってCJDを発症した世界初の症例1例についても記載している．1988年に手術を受け，134ヵ月後に発症．臨床像，病理像は孤発性CJDと区別がつかない．本当にブタ硬膜が原因なのか確証があるとは言えないが，もし本当だとしたら，豚におけるプリオン病はこれまで認識されていないことから，何とも不気味な話である．

JNNP e-pub ahead, April 2006　

プリオン説はほんとうか？

　もう何年も前の話になるが、米国神経学会（AAN）のplenary sessionにて、少しばかり狂気にも似た情熱を孕んだ聴衆のなかに自分が紛れ込んでいたときのことを印象深く憶えている。聴衆の視線の先には、眩いばかりのスポットライトとスモークを背にし、エネルギーと自信に満ちた顔つきの白髪の男性がいた。スタンリー・プルシナーである。
　プルシナーは1982年、「遺伝子を持たないタンパク質が感染し、増殖する」という異端の説を提唱する。このプリオン説は、「感染し、増殖する病原体は、ウイルスにせよ、細菌にせよ、すべて遺伝子（核酸）を持っている」という中心原理（セントラル・ドグマ；タンパク質は自分だけで複製できない）に例外を作るものであり、当然、多くの科学者からの批判の的となったが、その後、プルシナー一派が次々とプリオン説を支持するデータを提示するのに対し、反対派はその対案を示すことができず、ついには1997年10月、プルシナーはノーベル生理学・医学賞を単独受賞する。異端の説であったプリオン説が、科学的真実として世界から完全に受け入れられた瞬間であった。
　個人的にも本当に蛋白が次から次へと感染するのだろうか？と不思議に思った時期はあったが、「プリオン蛋白の構造（conformation）が、αへリックスからβシートに変化する」という図や、「正常型プリオンは異常型プリオンに出会うと異常型に変換されてしまう」という発症メカニズムの図をreviewなどで繰り返し見せられるにつれ、徐々にこの説を信じるようになった。しかしなぜプリオンだけ感染し、同じConformational diseaseのアルツハイマー病やポリグルタミン病は感染しないのだろう？
　今回、とても面白い本を読んだ。プリオン病関連本は昨今の狂牛病ブーム（？）の影響でピンからキリまで出版されたようであるが、本書は一般向けに書かれた本であるものの、決していい加減なものではない。前半はプリオン病とは何か？から始まり、プリオン説が誕生した経緯、さらにそれを支持する証拠がどんどん紹介され、知識の整理に役立つ。さらにプルシナーの野心家・戦略家としての素顔を垣間見ることができてとても面白い。しかも後半に入り、プリオン説に対する著者の挑戦が怒涛の勢いで展開される。病原体として認知される上で不可欠な条件「コッホの3原則」をプリオンはまだ満たしていないこと、前半で取り上げたプルシナー一派の実験の弱点・問題点・ウソ（？）が提示され、さらにプリオン説の反証となるびっくりするような新たな実験データも示される。そして何とウイルスが病原体の正体である可能性と著者らの最近の取り組みについて言及していく。ノーベル賞を受賞した説に対し、何とも無謀な挑戦と最初は思ったが，説得力は十分！！ウイルスは本当に存在するような気がしてきた。単に勉強になるだけでなく，ちょうど良質のミステリーを読んだような気分にさせてくれる。おすすめの一冊。

プリオン説はほんとうか?―タンパク質病原体説をめぐるミステリー　福岡伸一（講談社ブルーバックス）
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西ナイル熱髄膜脳炎のMRI所見

厚労省は米国（ロサンゼルスに1週間ほど滞在）から帰国した川崎市に住む男性が，西ナイル熱を発症したと発表した．幸い，症状は軽く，すでに回復しているそうだ．国内で患者が確認されたのは初めてであるが，西ナイル熱ウイルス（WNV）は人から人には伝播せず，人から蚊を介しての感染もないと言われており，厚労省は「この男性から感染が広がる恐れはない」としている．
西ナイル熱はアメリカでは今年，1804人が感染し，うち52人が死亡しているそうだ．このうち約3分の1がカリフォルニア州に集中している（現在，カリフォルニア州に滞在しているので怖い話だが，幸いなことに滅多に蚊を見かけない）．
　西ナイル熱感染症は潜伏期間3-15日．WNVの混入血液を輸血されたひとが，輸血2日後に発病した症例も報告されている．臨床的には不顕性感染で終わる例が多いが，発症すると，急激な発熱を呈し，さらに頭痛・めまい・猩紅熱様発疹・リンパ節腫大などを呈する．第3～7日で解熱し，短期間で回復するが，問題となるのは。髄膜脳炎を合併するタイプである（高齢者に生じやすい）．検査所見は，通常のウイルス性髄膜脳炎と同じ．診断は急性期血清からウイルスを直接分離するか，RT-PCR法でウイルスRNAを検出する．特異的IgM抗体の検出も有用である．
　さてWNV髄膜脳炎のMRI所見がCleveland clinicから報告されている．対象はWNV脳炎または脊髄炎と診断された患者（髄液特異的IgMないし剖検にて診断）で，23名中17名でMRIが施行された（retrospective study）．うち脳炎を呈したのは16名で，11/16名で異常所見を認めた．8名は深部灰白質（基底核，視床，側頭葉内側；視床は両側性のケースもあり）ないし脳幹（橋被蓋，上小脳脚）の異常信号，2名ではこれに加え白質病変を認めた（白質脳症的びまん性病変も生じうる）．脊髄MRIで異常を認めた3名はいずれも顕著な弛緩性麻痺を呈していた．病変は脊髄灰白質とくに前角に目立ち，造影効果は脊髄円錐ないし馬尾に認められた．
　以上の結果はWNV髄膜脳炎ではMRI異常を呈する頻度は少なくないが，とくに特異的な所見を呈するわけではないことを示唆している．現実的にはアメリカ滞在歴があり，かつ蚊に刺されたあと1週間程度の潜伏期を経た後，発熱にて発症した患者で，大脳深部灰白質，側頭葉内側，脳幹に異常信号を認めた場合には，WNV髄膜脳炎を鑑別診断に加えるということになるのではないか．

AJNR 26; 1986-1995, 2005

クロイツフェルト・ヤコブ病におけるMRI所見 ―後頭葉病変について―

CJDではMRI所見が早期診断に有用である．孤発性CJD（sCJD）の場合，一番特徴的であるのは基底核の信号異常で，FLAIRやT2WI，プロトン画像にて尾状核や被殻における高信号病変を認める（ほぼ左右対称だが，10-20%の症例で非対称性のこともある）．一方，variant CJD（vCJD）で有名なのは視床病変で，pulvinar（視床枕）signと呼ばれている．やはりFLAIRやT2WIにて高信号病変を呈する．そのほか急性期にはDWIやFLAIRで大脳皮質が高信号を呈するとか，大脳萎縮に関してはsCJDでは認められるが，vCJDでは稀であるとか，といったことが知られている．
今回，Neurology誌のNeuroImageの欄にsCJDの後頭葉病変に関する画像が2題並んでいる．1題目は51歳女性で2ヶ月間に急速に失明（皮質盲），小脳症状，ミオクローヌス，痴呆を呈した症例で，MRIではFLAIRおよびDWIで後頭葉病変（やや非対称）を呈し，一見するとposterior reversible leukoencephalopathyのように見える．逆に言えば，posterior reversible leukoencephalopathyの鑑別診断にsCJDを加える必要があるということになる．
2題目は70歳女性で，左半側空間失認，着衣失行，失計算，Balint症候群（視覚性注意障害，精神性注視麻痺，視覚失調）を呈し，臨床的にposterior cortical dementia (PCD)と診断された症例．T1WIで頭頂・後頭葉の対称性萎縮，DWIで後頭葉皮質に沿ったリボン状の高信号病変を認めている．すなわち，PCDの鑑別診断としてsCJDを挙げる必要があるわけである．
もちろんいずれの症例も14-3-3蛋白を見たり，経過を追ったりすれば最終的には診断がつく．しかし診断確定までの間に疾患が伝播する可能性もありうるわけで，早期に診断することが望ましいことは言うまでもない．sCJDでは後頭葉病変を呈しうることを認識しておく必要がある．

Neurology 65; 329-330, 2005

MM2型孤発性プリオン病の臨床診断

　孤発性プリオン病（sCJD）はプリオン蛋白遺伝子の正常多型によって分類される．具体的にはコドン129がMetであるのかValであるのか，さらにproteinase K処理後の分子量の違い（タイプ1＝糖鎖がないプリオン蛋白21kDa，タイプ2＝19kDa）の2つが重要である．これらを組み合わせることによりMM1，MV1，VV1，MM2，MV2，VV2の6種類に分類できる．古典的CJDはMM1まれにMV1（両者で全体の7割を占める），視床型CJDはMM2，大脳皮質型CJDはMM2，アミロイド斑をもつCJD（失調と痴呆を呈する）はMV2またはVV2に対応する．
　MM2型は上述のように2つの臨床表現型を呈する．ひとつは視床型CJDで，孤発性致死性不眠症（家族性致死性不眠症FFIの孤発型と考えた上での命名）とも呼ばれ，他方は大脳皮質型CJDである．しかしMM2型sCJDを臨床所見から疑うことは非常に難しいと考えられている．今回，本邦よりMM2型sCJDの臨床像に関する研究が報告された．対象は病理学的に診断が確定したMM2型sCJDの8症例（視床型5名，大脳皮質型2名，混合型1名）．生前の臨床診断はCJD 3名，PSP 2名．SCD 2名，AD 1名であった．臨床像に関しては，皮質型は高齢発症（60-70歳台発症），緩徐進行性痴呆，DWIにおける大脳皮質の高信号，および髄液14-3-3蛋白上昇が特徴的であった．一方，視床型では，痴呆，小脳失調，錐体路・錐体外路徴候，不眠など様々な所見を呈し，発症年齢も様々で，罹病期間も比較的長かった（最長73ヶ月）．EEGやMRIに関しては特徴的な所見は認めなかった．しかしSPECTを施行した4名全例で大脳皮質に加え視床の血流低下を認めた．混合型では両者の特徴を示し，FDG-PETでは視床におけるhypometabolismを認めた．
　以上より大脳皮質型の診断にはDWIにおける大脳皮質の高信号，視床型にはSPECTもしくはFDG-PETにおける視床のhypometabolismの証明が有用であることが分かったが，臨床所見のみで診断することはなかなか難しいかもしれない．

Neurology 64; 643-648, 2005　

クロイツフェルト・ヤコブ病における末梢神経病変

クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）には，原因不明の「孤発型（sCJD）」，乾燥硬膜移植などで感染する「医原型（dCJD）」，親から子へ遺伝する「遺伝型（GSS）」，および牛海綿状脳症に罹った牛由来製品を食べることで発症する「変異型（vCJD）」の４種類がある．通常，CJDは中枢神経を侵す疾患と考えられているが，「遺伝型」および「孤発型」CJDの一部で，fasciculationや腱反射消失，手袋靴下型感覚障害，筋萎縮などが報告され，末梢神経障害が存在する可能性が指摘されてきた．しかし従来の報告例では病理学的検索が十分行われておらず，とくにプリオン蛋白（PrP）の末梢神経における蓄積の有無や，末梢神経障害との関連についてはほとんど分かっていなかった．
今回，ヒトCJDにおける末梢神経のPrP蓄積についての研究が報告された．対象は8名のCJD患者で，内訳はsCJD 3名，dCJD 2名，GSS 3名（P102L mutation 1名，P105L mutation 2名）であった．sCJDのうちの1名は臨床的に末梢神経障害の合併を認めていた．末梢神経組織におけるPrPの存在を免疫染色，およびWestern blotにて検索した．結果として，sCJD 1名およびdCJD 2名においてdorsal root gangliaの神経細胞や，神経後根や末梢神経の神経線維内に顆粒状のPrP沈着を認めた．GSSや末梢神経障害を呈したsCJDの1例ではPrP沈着は認められなかった．Western blotではdCJD症例において，proteinase K抵抗性のPrPの存在が，dorsal root gangliaや末梢神経組織において確認された．
以上の結果は，sCJDやdCJDでは末梢神経組織にPrP沈着が生じうることを初めて示したものであるが，PrP沈着が末梢神経障害の出現に不可欠ではないことも同時に示しており，その発症メカニズムに関しては今後の検討が必要である．

Neurology 76; 325-329, 2005

MRSA伝播を防ぐための感染者の隔離はムダ？

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）による院内感染の拡大防止のために，従来，MRSA感染者を隔離してきた．しかし，その隔離がほかの医療行為 (例えば手洗いの励行など)の有用性を凌駕するほどに効果的であるかは不明であった．今回，イギリスの2つの病院において，ICUにおけるMRSA患者の隔離が有用であるかどうかについて1年間をかけた検討が行われた（prospective study）．方法は，1年間の最初の3ヶ月と最後の3ヶ月はMRSA感染者を隔離し（A群），あいだの6ヶ月間は感染者を隔離せず（B群），両群の2次感染の割合を比較した．いずれの期間も基本的な感染予防策（手洗い励行など）は実施した．
結果として，A群では患者数443人，うち92人が入院時MRSA陽性，その後54人がMRSAに感染した．一方，B群では患者数423人，うち76人が入院時MRSA陽性，その後42人が感染した．患者背景は両群間で同程度，さらに両群間でMRSA 2次感染者数に有意差を認めなかった（粗Cox比例ハザードモデル）．すなわち，MRSA陽性患者を個室・感染病室へ移動してもcross infectionは減少されなかったという結論である．それどころか，MRSA感染を理由にICUを退室せざるを得なかった患者が被ったdemeritはきわめて大きいと言わざるを得ない．これまでMRSA感染者のみならず保菌者に対しても個室への移動・隔離をお願いしてきた経験は一体，何であったのだろうか？いずれにしても非常に重要なテーマであり，他施設での検証の結果が待たれる．

Lancet 365;2005 (published online Jan 7)

アメリカにおける神経嚢虫症の現状

神経嚢虫症（neurocysticercosis）は有鉤条虫（Taenia solium）の幼虫である有鉤嚢尾虫（Cysticerus cellulosae）がCNSに達して引き起こされる疾患で，CNSの寄生虫感染症としては最も頻度が高い．感染ルートは主に豚肉（生，もしくは不完全に調理されたもの），虫卵に汚染された水や野菜である．MRI 上は多数の嚢胞がクモ膜下腔，実質内あるいは脳室内に認められ，内部に虫体を認めることも多い．嚢胞周囲に炎症・グリオーシスを伴っている場合には Gdにより輪状の増強効果が認められる．後期には石灰化を呈し，この時期にはMRIよりCTが有効になる．
　今回，アメリカにおける神経嚢虫症の現状に関して，過去20年以上にわたるsummaryが報告された．具体的には1980年から2004年における神経嚢虫症の報告をPubMedより検索した．結果として1494例の症例がcase seriesにおいて報告されていた．うち76例がアメリカ国内での感染と考えられた．初発症状は多い順にてんかん（66%），水頭症（16%），頭痛（15%）であった．病変部位については脳実質が91%と大半を占めるが，そのほか脳室内嚢疱（6%），クモ膜下嚢疱（2%），脊髄（0.2%）も認められた．危険因子は，①流行地への旅行，②Hispanic系人種，③Taenia solium保因者との接触，であった．また文献報告数は増加の傾向にあり，アメリカでの本症の有病率増加が示唆された．
　日本では稀な疾患ではあるが，中南米や東南アジア旅行者における感染例の報告はあり，本疾患について認識する必要がある．ちなみに治療には albendazole (ABZ) が有用であるが、病変が消失せず痙攣が続く場合には手術も行われる．

Neurology 63; 1559-1564, 2004

追伸；現地を離れるため,1月10日まで更新をお休みします．どうぞ良いお年を．

AIDS合併症の進行性多巣性白質脳症は抗精神薬で治療できる？

進行性多巣性白質脳症（PML）は，polyoma virusのひとつであるJCウイルス（JCV）による中枢神経日和見感染症である．AIDSのような免疫不全状態でJCVに感染すると，oligodendroglia内においてウイルスが増殖し脱髄に至る．AIDS患者の約5％で発症すると言われているが，これまで治療は不可能と考えられてきた．
　今回，Brown Univ.より，セロトニン受容体5HT2ARが，ヒトのグリア細胞上でJCVの細胞受容体として機能することが報告された．すなわち，5HT2A受容体拮抗薬がJCV感染を抑制し，さらに5HT2A受容体に対するモノクローナル抗体は，JCVによるグリア細胞への感染を阻害した（一方，SV40によるグリア細胞感染は阻害しなかった）．5HT2A受容体をKOしたHeLa細胞へ5HT2A受容体をtransfectionすると，ウイルス感染能が獲得され，さらにこの感染は5HT2A受容体抗体により阻害された．また5HT2A受容体は，，エンドゾーム分画内でJCVと共存することも判明した．以上よりセロトニン受容体拮抗薬は，PMLの治療に有用である可能性がある．

Science 306; 1380-1383, 2004

Neuro-HAART；AIDS中枢神経症状に対する抗レトロウイルス薬の効果

AIDSに対するHAART（highly-active anti-retroviral therapy）が近年，一般的に行われつつあるが，中枢神経移行性の高い抗レトロウイルス薬（neuroactive drugs）を用いたHAART（neuro-HAART）が神経・精神症状に有効であるかどうかについては十分解明されていない．今回，オーストラリアからneuro-HAARTの効果についての検討が報告された．対象は97例のHIV陽性患者で，HAART施行期間は平均18.5ヶ月，年齢は平均48.14歳．Neuroactive drugを3剤以上使用した群41例とそれ以外のHAART群56例，さらにseronegativeのコントロール30例の3群を比較した（neuroactive drugはnevirapine，efavirenz，stavudine，zidovudine，lamivudine，abacavir，indinavirの7剤）．評価項目は7つの神経心理学的検査．結果として，neuro-HAART群とHAART群では神経心理検査に明らかな差を認めず，neuroactive drugの使用数も結果に影響しなかった．しかし，neuro-HAART群とHAART群において神経・精神機能に障害を認める症例のみを比較すると（それぞれ16例，21例）verbal memoryが有意にneuro-HAART群で良好であった（p=0.04）．この結果は，neuro-HAARTが有効性を発現するのは，ある程度，神経症状が進んでからということを示唆する．
いずれにしても，HAARTが普及し，日和見感染症がある程度抑制できるようになった現在，再重要課題は神経症状の抑制である．Neuroactive drugの組み合わせの効果についても，今後，検討する必要があるものと思われる．

Arch Neurol 61; 1699-1704, 2004