今回のキーワードは，long COVIDによる日本の経済的損失は2024年のGDPの1.6%に相当する，神経認知症状は小児期と青年期でもlong COVIDの主要症状であり，とくに小学生で記憶力や集中力の障害が多い，long COVID患者は「内部の震えや振動」を呈する，COVIDワクチンの効果が長持ちしないのは長寿命抗体産生細胞ができないためである，スパイク蛋白はフィブリンと結合して炎症性の血栓を形成し神経症状をきたす，long COVIDやワクチン後の副反応が女性に多い理由は性ホルモンで説明できる，健康な若年成人への感染で認知機能は低下するものの自覚的には気づかない，入院を経験した患者では感染1年後も脳損傷マーカーが高値を示す，です．
現在のCOVID-19の問題は認知機能の低下であり，成人のみならず，小児にも生じているという心配な研究が報告されています．一方，なぜ感染後に血栓ができやすいのか，なぜCOVID-19では症状の性差があるのか，なぜCOVIDワクチンは防御効果が長持ちしないのか，といった疑問に答えが出つつあります．
◆long COVIDによる日本の経済的損失は2024年のGDPの1.6%に相当する．
著名なEric Topol先生やAkiko Iwasaki先生らによるlong COVIDの現状を概説した総説．Long COVIDの世界的累積罹患者数は約4億人で，経済へのマイナス効果は年間約1兆ドル（世界経済の約1％に相当）と推定されている．日本経済に与える影響を見ると，総労働時間の損失が約1800万時間と推定され，GDPへの損失は約722億米ドルで，これは2024年の日本のGDPの1.6%に相当する．Long COVIDによる労働力の損失は，経済成長や産業に深刻な影響を及ぼしており，特に高齢化社会である日本においては，労働力不足がさらに顕著になることが懸念されている．long COVIDの問題は看過すべきでなく，世界的な研究と政策が必要である．（Topol先生は「悲しいことに，私たちは深い否定論に陥り，コロナウイルスの脅威を乗り越えたかのような妄想を抱いています」とおっしゃっています）
Al-Aly Z, et al. Long COVID science, research and policy. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2148-2164.（doi.org/10.1038/s41591-024-03173-6）
◆神経認知症状は小児期と青年期でもlong COVIDの主要症状であり，とくに小学生で記憶力や集中力の障害が多い．
米国RECOVER研究．5367人の小児(6~11歳)および青年(12~17歳)のlong COVIDを検討した縦断的観察コホート研究．小児では記憶力や集中力の問題が最も顕著で，約62%に認められた．睡眠障害も64%で認めた．これらの神経認知症状は頭痛や身体の痛みにも関連していた．一方，青年期では，記憶力や集中力の障害は47%とやや少なく，しかし頭痛や疲労感を伴うことが特徴であった（頭痛は55%，日中の眠気や低エネルギー状態は約80%）．年齢層ごとに異なる症状パターンが存在するため，個別の対応を要する．
Gross RS, et al. Characterizing Long COVID in Children and Adolescents. JAMA. 2024 Aug 21:e2412747.（doi.org/10.1001/jama.2024.12747）
◆long COVID患者は「内部の震えや振動」を呈する．
米国イェール大学よりオンライン調査を使用したlong COVIDにおける「内部の震えと振動感（internal tremor and vibrations）」というあまり知られていない症状に関する横断的研究．手足や体全体で震えや振動を感じる．「筋肉が震えているような感覚がある」，「皮膚のすぐ下で神経が振動している」などと表現されるが，外見からは分からないため注目されてこなかった．成人423人の37%に認め，特に女性に多かった．この症状を認める人は，ユーロQOLで測定した健康状態がより悪く (40対50ポイント，P = 0.007)，肥満細胞障害(11%対2.6%, P = 0.008)や神経疾患(22%対8.3% , P = 0.004)の頻度が高かった．この症状を認める患者では，振戦，視覚的なフラッシュ，脱毛，手足のしびれ，胸の鋭い痛み，耳鳴などが多かった．自律神経の乱れや神経炎症，末梢神経障害が関与している可能性がある．この症状を理解し，適切に対応することが求められる．
Zhou T, et al. Am J Med. 2024 Jul 26:S0002-9343(24)00470-4.（doi.org/10.1016/j.amjmed.2024.07.008）
◆COVIDワクチンの効果が長持ちしないのは長寿命抗体産生細胞ができないためである．
米国エモリー大学からの研究．COVID-19 mRNAワクチンは重症化予防に有効であるが，接種後の抗体値が短期間で急速に減少するという問題があった．COVIDワクチンを接種した19名の成人を対象に，接種後2.5～33か月にわたって骨髄から採取したサンプルを分析した．対照であるインフルエンザや破傷風ワクチンでは骨髄に長寿命抗体産生細胞（long-lived plasma cell；LLPC）が定着し，その割合も高かったが，SARS-CoV-2に対する抗体産生細胞は短寿命抗体産生細胞に集中し，LLPCはほとんど認められなかった（図１；注）．これがCOVIDワクチンで抗体応答が短期間で減少する理由と考えられた．長寿命細胞が抗体を産生し，長期的な免疫応答を提供できる新たなワクチンの開発が求められる．
注；PopA，PopB，PopDは，骨髄内の異なる抗体産生細胞のサブセットを指す．
PopA (CD19+CD38hiCD138−)：新たに形成された抗体産生細胞の集団を指し，比較的短命で，骨髄内に移行したばかりの細胞
PopB (CD19+CD38hiCD138+)：中間的な成熟段階にある抗体産生細胞
PopD (CD19−CD38hiCD138+)：長寿命抗体産生細胞（LLPC），何年にもわたって抗体を産生し続けることができる成熟した抗体産生細胞の集団
Nguyen DC, et al. SARS-CoV-2-specific plasma cells are not durably established in the bone marrow long-lived compartment after mRNA vaccination. Nat Med. 2024 Sep 27.（doi.org/10.1038/s41591-024-03278-y）
◆スパイク蛋白はフィブリンと結合して炎症性の血栓を形成し神経症状をきたす．
COVID-19では血栓形成に伴う神経障害が生じる．米国UCSFなどの研究チームはスパイク蛋白がフィブリンと結合し，炎症性の血栓を形成することが明らかにした．この結合により分解が非常に困難になり，COVID-19患者で見られる分解されにくい血栓形成の原因となっていた．スパイク蛋白の存在下で，フィブリン線維が細くなった異常な血栓構造を認める（図2上）．またスパイク蛋白はフィブリンの重合を促進し，異常な血栓の形成が進む（図2下）．さらにフィブリンは肺における酸化ストレスとマクロファージの活性化，NK細胞の抑制を引き起こし，ウイルスの排除を妨げる．加えて脳の微小血管を損傷し，血液脳関門の破壊と神経障害の進行を促進する．フィブリンを標的とした治療法の開発が求められる．
Ryu JK, et al. Fibrin drives thromboinflammation and neuropathology in COVID-19. Nature. 2024 Sep;633(8031):905-913.（doi.org/10.1038/s41586-024-07873-4）
◆long COVIDやワクチン後の副反応が女性に多い理由は性ホルモンで説明できる．
トランス男性とは出生時に女性とされたが，その後，テストステロン療法を受け男性である人である．このため性ホルモンは著しく変化するが，免疫系にどのような影響が生じるか不明である．カロリンスカ研究所よりトランス男性23人の縦断的解析が報告された．この結果，テストステロンによりⅠ型インターフェロン（IFN-I）応答が減少し，腫瘍壊死因子（TNF）応答が強化されることが分かった．具体的にはプラズマサイトイド樹状細胞（外界のウイルス侵入を感知し，抗ウイルス因子発現を誘導する初期応答を行う細胞）や単球でのIFN-I応答が抑制され，NK細胞や単球でのTNF，IL-6，IL-15の産生が増加し，NF-κBシグナル伝達経路が活性化された．つまり免疫応答が性ホルモンによって動的に調節されることが示された．COVID-19における性差もこれにより説明できる可能性がある．
1）なぜ男性におけるCOVID-19感染は死亡率が高いか？
男性ではテストステロンによるIFN-I応答↓炎症性サイトカイン産生（TNFやIL-6）↑，つまりサイトカインストームが生じやすく，男性の死亡リスクが高まる
2）なぜ女性ではlong COVIDやワクチン副反応の頻度が高いのか？
女性ではIFN-I応答が強くウイルスの制御に役立つものの，強い免疫応答が慢性的な炎症や持続的な免疫活性を引き起こしやすく，これがlong COVIDの原因となる可能性がある．同様にIFN-I応答が強いためワクチン接種による免疫系の活性化が高く，副反応も強い可能性がある．
Lakshmikanth T, et al. Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment. Nature. 2024 Sep;633(8028):155-164.（doi.org/10.1038/s41586-024-07789-z）
◆健康な若年成人への感染で認知機能は低下するものの自覚的には気づかない．
倫理的に物議を醸したヒトチャレンジ試験（感染実感）について英国からの報告．34人の健康な若年成人ボランティア（ワクチン接種なし）をSARS-CoV-2ウイルスに感染させ，その後1年間にわたり，記憶や認知機能の変化を詳細に追跡した．図3は総合認知スコア（bcGCCS）の結果であるが，感染者群（緑色の線）は，灰色の線の非感染者群と比較し，認知機能が著しく低下していること示されている（全時点の平均差 = −0.8631，p = 0.009)（非感染者群はタスクを繰り返すことで学習効果があるためスコアがベースラインより上昇するが，感染者群では認めず，むしろベースラインからの低下が持続している．感染による認知機能の低下は少なくとも1年間は持続する．重要なことは，感染者の多くが自覚的には認知機能の低下を感じていないにもかかわらず，客観的な認知テストでは明らかな差が観察された点である．
Trender W, et al. Changes in memory and cognition during the SARS-CoV-2 human challenge study
eClinicalMedicine, 76, 102842, 2024（https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00421-8/fulltext）
◆入院を経験した患者では，感染1年後も脳損傷マーカーが高値を示す．
英国の研究．COVID-19で入院を経験した患者351人（ワクチン接種率19%）を対象に，感染後1年間にわたり追跡調査を行った．脳損傷マーカーは健常者と比較して有意に高く，特に神経学的合併症を伴った患者では顕著だった．図４は，脳損傷を示す血清マーカーである神経フィラメント軽鎖（NfL）とグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の値が，COVID-19患者では大幅に上昇し，とくに神経学的合併症を伴った患者で著しいことを示している（微小管障害を示すタウも上昇）．感染後1年経過しても，これらのマーカーが高いことから，脳損傷が長期にわたり持続することが確認された．
Wood GK, et al. Post-hospitalisation COVID-19 cognitive deficits at one year are global and associated with elevated brain injury markers and grey matter volume reduction. Nat Med. 2024 Sep 23.（doi.org/10.1038/s41591-024-03309-8）
現在のCOVID-19の問題は認知機能の低下であり，成人のみならず，小児にも生じているという心配な研究が報告されています．一方，なぜ感染後に血栓ができやすいのか，なぜCOVID-19では症状の性差があるのか，なぜCOVIDワクチンは防御効果が長持ちしないのか，といった疑問に答えが出つつあります．
◆long COVIDによる日本の経済的損失は2024年のGDPの1.6%に相当する．
著名なEric Topol先生やAkiko Iwasaki先生らによるlong COVIDの現状を概説した総説．Long COVIDの世界的累積罹患者数は約4億人で，経済へのマイナス効果は年間約1兆ドル（世界経済の約1％に相当）と推定されている．日本経済に与える影響を見ると，総労働時間の損失が約1800万時間と推定され，GDPへの損失は約722億米ドルで，これは2024年の日本のGDPの1.6%に相当する．Long COVIDによる労働力の損失は，経済成長や産業に深刻な影響を及ぼしており，特に高齢化社会である日本においては，労働力不足がさらに顕著になることが懸念されている．long COVIDの問題は看過すべきでなく，世界的な研究と政策が必要である．（Topol先生は「悲しいことに，私たちは深い否定論に陥り，コロナウイルスの脅威を乗り越えたかのような妄想を抱いています」とおっしゃっています）
Al-Aly Z, et al. Long COVID science, research and policy. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2148-2164.（doi.org/10.1038/s41591-024-03173-6）
◆神経認知症状は小児期と青年期でもlong COVIDの主要症状であり，とくに小学生で記憶力や集中力の障害が多い．
米国RECOVER研究．5367人の小児(6~11歳)および青年(12~17歳)のlong COVIDを検討した縦断的観察コホート研究．小児では記憶力や集中力の問題が最も顕著で，約62%に認められた．睡眠障害も64%で認めた．これらの神経認知症状は頭痛や身体の痛みにも関連していた．一方，青年期では，記憶力や集中力の障害は47%とやや少なく，しかし頭痛や疲労感を伴うことが特徴であった（頭痛は55%，日中の眠気や低エネルギー状態は約80%）．年齢層ごとに異なる症状パターンが存在するため，個別の対応を要する．
Gross RS, et al. Characterizing Long COVID in Children and Adolescents. JAMA. 2024 Aug 21:e2412747.（doi.org/10.1001/jama.2024.12747）
◆long COVID患者は「内部の震えや振動」を呈する．
米国イェール大学よりオンライン調査を使用したlong COVIDにおける「内部の震えと振動感（internal tremor and vibrations）」というあまり知られていない症状に関する横断的研究．手足や体全体で震えや振動を感じる．「筋肉が震えているような感覚がある」，「皮膚のすぐ下で神経が振動している」などと表現されるが，外見からは分からないため注目されてこなかった．成人423人の37%に認め，特に女性に多かった．この症状を認める人は，ユーロQOLで測定した健康状態がより悪く (40対50ポイント，P = 0.007)，肥満細胞障害(11%対2.6%, P = 0.008)や神経疾患(22%対8.3% , P = 0.004)の頻度が高かった．この症状を認める患者では，振戦，視覚的なフラッシュ，脱毛，手足のしびれ，胸の鋭い痛み，耳鳴などが多かった．自律神経の乱れや神経炎症，末梢神経障害が関与している可能性がある．この症状を理解し，適切に対応することが求められる．
Zhou T, et al. Am J Med. 2024 Jul 26:S0002-9343(24)00470-4.（doi.org/10.1016/j.amjmed.2024.07.008）
◆COVIDワクチンの効果が長持ちしないのは長寿命抗体産生細胞ができないためである．
米国エモリー大学からの研究．COVID-19 mRNAワクチンは重症化予防に有効であるが，接種後の抗体値が短期間で急速に減少するという問題があった．COVIDワクチンを接種した19名の成人を対象に，接種後2.5～33か月にわたって骨髄から採取したサンプルを分析した．対照であるインフルエンザや破傷風ワクチンでは骨髄に長寿命抗体産生細胞（long-lived plasma cell；LLPC）が定着し，その割合も高かったが，SARS-CoV-2に対する抗体産生細胞は短寿命抗体産生細胞に集中し，LLPCはほとんど認められなかった（図１；注）．これがCOVIDワクチンで抗体応答が短期間で減少する理由と考えられた．長寿命細胞が抗体を産生し，長期的な免疫応答を提供できる新たなワクチンの開発が求められる．
注；PopA，PopB，PopDは，骨髄内の異なる抗体産生細胞のサブセットを指す．
PopA (CD19+CD38hiCD138−)：新たに形成された抗体産生細胞の集団を指し，比較的短命で，骨髄内に移行したばかりの細胞
PopB (CD19+CD38hiCD138+)：中間的な成熟段階にある抗体産生細胞
PopD (CD19−CD38hiCD138+)：長寿命抗体産生細胞（LLPC），何年にもわたって抗体を産生し続けることができる成熟した抗体産生細胞の集団
Nguyen DC, et al. SARS-CoV-2-specific plasma cells are not durably established in the bone marrow long-lived compartment after mRNA vaccination. Nat Med. 2024 Sep 27.（doi.org/10.1038/s41591-024-03278-y）
◆スパイク蛋白はフィブリンと結合して炎症性の血栓を形成し神経症状をきたす．
COVID-19では血栓形成に伴う神経障害が生じる．米国UCSFなどの研究チームはスパイク蛋白がフィブリンと結合し，炎症性の血栓を形成することが明らかにした．この結合により分解が非常に困難になり，COVID-19患者で見られる分解されにくい血栓形成の原因となっていた．スパイク蛋白の存在下で，フィブリン線維が細くなった異常な血栓構造を認める（図2上）．またスパイク蛋白はフィブリンの重合を促進し，異常な血栓の形成が進む（図2下）．さらにフィブリンは肺における酸化ストレスとマクロファージの活性化，NK細胞の抑制を引き起こし，ウイルスの排除を妨げる．加えて脳の微小血管を損傷し，血液脳関門の破壊と神経障害の進行を促進する．フィブリンを標的とした治療法の開発が求められる．
Ryu JK, et al. Fibrin drives thromboinflammation and neuropathology in COVID-19. Nature. 2024 Sep;633(8031):905-913.（doi.org/10.1038/s41586-024-07873-4）
◆long COVIDやワクチン後の副反応が女性に多い理由は性ホルモンで説明できる．
トランス男性とは出生時に女性とされたが，その後，テストステロン療法を受け男性である人である．このため性ホルモンは著しく変化するが，免疫系にどのような影響が生じるか不明である．カロリンスカ研究所よりトランス男性23人の縦断的解析が報告された．この結果，テストステロンによりⅠ型インターフェロン（IFN-I）応答が減少し，腫瘍壊死因子（TNF）応答が強化されることが分かった．具体的にはプラズマサイトイド樹状細胞（外界のウイルス侵入を感知し，抗ウイルス因子発現を誘導する初期応答を行う細胞）や単球でのIFN-I応答が抑制され，NK細胞や単球でのTNF，IL-6，IL-15の産生が増加し，NF-κBシグナル伝達経路が活性化された．つまり免疫応答が性ホルモンによって動的に調節されることが示された．COVID-19における性差もこれにより説明できる可能性がある．
1）なぜ男性におけるCOVID-19感染は死亡率が高いか？
男性ではテストステロンによるIFN-I応答↓炎症性サイトカイン産生（TNFやIL-6）↑，つまりサイトカインストームが生じやすく，男性の死亡リスクが高まる
2）なぜ女性ではlong COVIDやワクチン副反応の頻度が高いのか？
女性ではIFN-I応答が強くウイルスの制御に役立つものの，強い免疫応答が慢性的な炎症や持続的な免疫活性を引き起こしやすく，これがlong COVIDの原因となる可能性がある．同様にIFN-I応答が強いためワクチン接種による免疫系の活性化が高く，副反応も強い可能性がある．
Lakshmikanth T, et al. Immune system adaptation during gender-affirming testosterone treatment. Nature. 2024 Sep;633(8028):155-164.（doi.org/10.1038/s41586-024-07789-z）
◆健康な若年成人への感染で認知機能は低下するものの自覚的には気づかない．
倫理的に物議を醸したヒトチャレンジ試験（感染実感）について英国からの報告．34人の健康な若年成人ボランティア（ワクチン接種なし）をSARS-CoV-2ウイルスに感染させ，その後1年間にわたり，記憶や認知機能の変化を詳細に追跡した．図3は総合認知スコア（bcGCCS）の結果であるが，感染者群（緑色の線）は，灰色の線の非感染者群と比較し，認知機能が著しく低下していること示されている（全時点の平均差 = −0.8631，p = 0.009)（非感染者群はタスクを繰り返すことで学習効果があるためスコアがベースラインより上昇するが，感染者群では認めず，むしろベースラインからの低下が持続している．感染による認知機能の低下は少なくとも1年間は持続する．重要なことは，感染者の多くが自覚的には認知機能の低下を感じていないにもかかわらず，客観的な認知テストでは明らかな差が観察された点である．
Trender W, et al. Changes in memory and cognition during the SARS-CoV-2 human challenge study
eClinicalMedicine, 76, 102842, 2024（https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00421-8/fulltext）
◆入院を経験した患者では，感染1年後も脳損傷マーカーが高値を示す．
英国の研究．COVID-19で入院を経験した患者351人（ワクチン接種率19%）を対象に，感染後1年間にわたり追跡調査を行った．脳損傷マーカーは健常者と比較して有意に高く，特に神経学的合併症を伴った患者では顕著だった．図４は，脳損傷を示す血清マーカーである神経フィラメント軽鎖（NfL）とグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の値が，COVID-19患者では大幅に上昇し，とくに神経学的合併症を伴った患者で著しいことを示している（微小管障害を示すタウも上昇）．感染後1年経過しても，これらのマーカーが高いことから，脳損傷が長期にわたり持続することが確認された．
Wood GK, et al. Post-hospitalisation COVID-19 cognitive deficits at one year are global and associated with elevated brain injury markers and grey matter volume reduction. Nat Med. 2024 Sep 23.（doi.org/10.1038/s41591-024-03309-8）
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