1月19日に，日本内科学会の「第52回内科学の展望（奈良県立医大 吉治仁志会長）」にて講演をさせていただきました．今年のテーマは「臓器機能不全の未来予想図―Future Perspective for Organ Failure―」でした．セッションI「臓器不全の現状と未来予想図」では肝不全，心不全，腎不全，呼吸不全について，セッションII「機能不全の現状と未来予想図」では骨髄機能不全，ホルモン分泌機能不全，膵外分泌機能不全，そして私は老化による脳の機能不全として，アルツハイマー病治療の現状と課題について講演させていただきました．昨今話題のアミロイドβ抗体薬について概説したあと，未来予想図として「タウ標的療法」を目指したブレイクスルーと，認知症の新たな危険因子として注目すべき「難聴」と「ウイルス感染」について解説しました．つまり私の未来予想は，タウ標的療法の実用化と，補聴器の使用と，単純ヘルペスウイルス（HSV1）への対策（抗ウイルス薬，ワクチン）が重要になってくるのではないかということです（3月19日までオンデマンド配信があり，3時間以上の視聴で認定内科医・総合内科専門医の認定更新のための研修単位が10単位取得できます．詳細は下記をご覧いただければと思います）．
https://www.naika.or.jp/meeting/prospect52/
この講演の直後に，HSV1対策の重要性をさらに実感させる論文を読みましたのでご紹介します．頭部外傷はアルツハイマー病（AD）のリスクを高めることが知られています．また慢性外傷性脳症（CTE）というボクサーやアメフト選手などにみられる認知症も知られています．一方，単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）は，およそ8割の人が60歳までに感染しますが，高齢者の脳に潜伏し，APOE遺伝子e4アリル保因者においてADのリスクを高めることも知られていました．米国タフツ大学と英国オックスフォード大学のチームは「頭部外傷がHSV-1を再活性化し，ADに関連する表現型を引き起こす」という仮説を立てて検証実験を行い，その結果をScience Signaling誌に報告しました．
著者らはまずAPOE e4の人由来のヒト誘導神経幹細胞（hiNSC）を立体培養し，脳の細胞構造や機能を再現する3次元モデル（脳オルガノイド，ミニ脳）を作製しました．このモデルに軽度閉頭損傷（CHI：closed head injury）という外力を加え，脳外傷後の病理学的変化を観察しました．そしてHSV-1を潜伏感染させると，CHIによる脳外傷がHSV-1を再活性化させ，アルツハイマー病に関連するアミロイドβやリン酸化タウの蓄積，さらには炎症性グリオーシスをもたらすことを確認しました．注目すべきは，1回のCHIよりも複数回（3回）のCHIが顕著な変化をもたらした点です．具体的には3回のCHIによりウイルス遺伝子（UL29）の発現が20倍以上に増加し，アミロイドβとリン酸化タウの蓄積も大幅に増加しました（図1）．
さらに，HSV-1再活性化後に炎症性サイトカインIL-1βの発現増加が生じることも示されました．IL-1β抗体を用いてこれを抑制すると，アミロイドβ蓄積やグリオーシスが抑制されました（図２）．つまり神経炎症を標的とした治療が頭部外傷による神経変性を抑制する可能性が示唆されました．著者らは抗炎症療法や抗ウイルス療法が発症リスクを抑える治療となり得ると結論づけています．最近，HSV-1に対し，リン酸化タウが神経細胞を保護する機能をもつことが報告されていますし（ Cell Rep. 2024 Dec 26:115109. doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115109），ADとウイルス感染は極めて密接な関連があるという様相を呈してきたと思います．
Cairns DM, et al. Repetitive injury induces phenotypes associated with Alzheimer's disease by reactivating HSV-1 in a human brain tissue model. Sci Signal. 2025 Jan 7;18(868):eado6430.（doi.org/10.1126/scisignal.ado6430）
https://www.naika.or.jp/meeting/prospect52/
この講演の直後に，HSV1対策の重要性をさらに実感させる論文を読みましたのでご紹介します．頭部外傷はアルツハイマー病（AD）のリスクを高めることが知られています．また慢性外傷性脳症（CTE）というボクサーやアメフト選手などにみられる認知症も知られています．一方，単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）は，およそ8割の人が60歳までに感染しますが，高齢者の脳に潜伏し，APOE遺伝子e4アリル保因者においてADのリスクを高めることも知られていました．米国タフツ大学と英国オックスフォード大学のチームは「頭部外傷がHSV-1を再活性化し，ADに関連する表現型を引き起こす」という仮説を立てて検証実験を行い，その結果をScience Signaling誌に報告しました．
著者らはまずAPOE e4の人由来のヒト誘導神経幹細胞（hiNSC）を立体培養し，脳の細胞構造や機能を再現する3次元モデル（脳オルガノイド，ミニ脳）を作製しました．このモデルに軽度閉頭損傷（CHI：closed head injury）という外力を加え，脳外傷後の病理学的変化を観察しました．そしてHSV-1を潜伏感染させると，CHIによる脳外傷がHSV-1を再活性化させ，アルツハイマー病に関連するアミロイドβやリン酸化タウの蓄積，さらには炎症性グリオーシスをもたらすことを確認しました．注目すべきは，1回のCHIよりも複数回（3回）のCHIが顕著な変化をもたらした点です．具体的には3回のCHIによりウイルス遺伝子（UL29）の発現が20倍以上に増加し，アミロイドβとリン酸化タウの蓄積も大幅に増加しました（図1）．
さらに，HSV-1再活性化後に炎症性サイトカインIL-1βの発現増加が生じることも示されました．IL-1β抗体を用いてこれを抑制すると，アミロイドβ蓄積やグリオーシスが抑制されました（図２）．つまり神経炎症を標的とした治療が頭部外傷による神経変性を抑制する可能性が示唆されました．著者らは抗炎症療法や抗ウイルス療法が発症リスクを抑える治療となり得ると結論づけています．最近，HSV-1に対し，リン酸化タウが神経細胞を保護する機能をもつことが報告されていますし（ Cell Rep. 2024 Dec 26:115109. doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115109），ADとウイルス感染は極めて密接な関連があるという様相を呈してきたと思います．
Cairns DM, et al. Repetitive injury induces phenotypes associated with Alzheimer's disease by reactivating HSV-1 in a human brain tissue model. Sci Signal. 2025 Jan 7;18(868):eado6430.（doi.org/10.1126/scisignal.ado6430）
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