近年，ALSでは，症例によって進行の程度が多様であることが知られるようになった（文献１・左図）．しかし病状の進行停止や改善が起こりうることは，報告はあるものの必ずしも認識されていない．むしろ，一般的に進行停止や改善は起こりえないものと考えられており，臨床試験において，それらが認められた場合には治療介入の効果があったと判断される．今回，ALS に対する大規模臨床試験データベースPRO-ACT（Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials）の解析の結果，ALSでは自然経過で，病状の進行停止や改善が起こりうることが報告され，臨床的に重要と考えられたので紹介したい．
方法は，17の臨床試験を含むPRO-ACTデータベースに登録された症例に対し，ALS機能評価スケール（重症度スコア）であるAmyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS) ないし改訂ALSFRS (ALSFRS-R) の変化を評価した．2つのスケールが用いられたのは，登録期間が20年と長いため，途中でALSFRSの改訂が行われたためである．登録から6，12，18ヶ月の時点でのスコアの変化をヒストグラムにしたのち，不変例（スコアが変わらない症例）の頻度，および改善例（スコアが改善した症例）の頻度を算出した．改善例の定義は，180日間の間隔でALSFRS-Rの変化の傾きを，最小二乗法を用いて算出し，正の値（改善）を示す症例としている．
さて結果であるが，まず不変例の頻度を図右に示す．
6ヶ月 25%（3,132名中）
12ヶ月 16%（2,105名中）
18ヶ月 7%（1,218名中）
すなわち不変例は，半年であれば1/4で認められることがわかる！分母となる症例数は期間が長くなるに連れて減少するが，１年にわたって不変の症例も1/6も存在する．
一方，改善例については，180日間の評価では14%（1,343名中）に認められた．しかし，4点以上の改善が少なくとも12ヶ月以上続くような症例は1%に満たなかった．プラセボ群のみにおける解析も行ったが，同様の結果であり，以前，見落とされた治療薬の効果によるものではないと考えられた．このような改善例は，男性，罹病期間の長い症例，進行が緩徐な症例で認められた．年齢や発症部位とは関係がなかった．
以上より，まずALSでの病状の進行停止や改善は，とくに短い観察期間においては起こりうることを認識する必要がある．すなわち臨床試験において，短い観察期間においてこれらが認められても，即，治療介入による効果と判断することは危険であると言えよう．
また改善例をどのように考えればよいのかも重要である．短期間，もしくは複数ではないポイントにおける改善は，測定バイアスや対症療法が奏効した可能性を考える必要がある．これに対して，長期間の持続的な改善は稀ではあるものの興味深く，いくつかの可能性が考えられる．具体的には，診断がALSではなくALS mimic syndrome（ALSと似た臨床像を呈する別の疾患）である可能性，進行を抑制する内因性因子が存在する可能性，進行をもたらした環境因子が除去された可能性，もしくは効果が確認されていない治療法が奏効した可能性である．著者らによると一番考えやすいのは，抗体介在性のALS mimic syndromeで，その候補としてLRP4抗体が関与する疾患（※）が挙げられている．さらに，ALSの進行よりも回復が上回るような何らかの遺伝子多型を有するような症例である可能性もある（このような事例はHIVで知られているらしい）．著者は今後，改善が見られた症例を集積し，LRP4抗体価の測定や全ゲノム解析を行う予定であると述べている．
そして論文の中では述べられていないが，進行停止，改善例の存在とその頻度の情報は，患者さんや家族にとって非常に大きなニュースである．ALSは絶えず進行する疾患というイメージがあるが，一部の症例ではそうではないことは希望にも繋がるし，発症後の生活設計を考える上でも重要である．医療者もこの事実をよく理解し，病状説明においてはこの情報を伝える必要がある．さらに機序の解明は，進行抑制の治療のヒントになる可能性もある．以上の意味でとても大切な論文といえる．
本研究のlimitationとしては，臨床試験に登録したALS症例は，一般的なALS症例と背景因子が異なる可能性があるということが挙げられる．しかし，本研究はALSの多様性，治療介入の効果の判定，疾患の理解や病状説明において非常に重要な論文であることには間違いはない．
※ LRP4抗体は重症筋無力症の新しい自己抗体として注目されているが，近年，LRP4が運動神経と直接相互作用し，骨格筋から運動神経に向けた逆行性輸送に関わることが知られている．同じく逆行性輸送に関わるDynactin 1の重要性が本邦からも報告され，興味深い．
文献１．Swinnen B, et al. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol 10;661–670, 2014.
文献２．Bedlack RS et al. How common are ALS plateaus and reversals? Neurology 86; 1-4, 2016.
（いずれの論文もオープンアクセスですので，原文をご覧いただけます）
方法は，17の臨床試験を含むPRO-ACTデータベースに登録された症例に対し，ALS機能評価スケール（重症度スコア）であるAmyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS) ないし改訂ALSFRS (ALSFRS-R) の変化を評価した．2つのスケールが用いられたのは，登録期間が20年と長いため，途中でALSFRSの改訂が行われたためである．登録から6，12，18ヶ月の時点でのスコアの変化をヒストグラムにしたのち，不変例（スコアが変わらない症例）の頻度，および改善例（スコアが改善した症例）の頻度を算出した．改善例の定義は，180日間の間隔でALSFRS-Rの変化の傾きを，最小二乗法を用いて算出し，正の値（改善）を示す症例としている．
さて結果であるが，まず不変例の頻度を図右に示す．
6ヶ月 25%（3,132名中）
12ヶ月 16%（2,105名中）
18ヶ月 7%（1,218名中）
すなわち不変例は，半年であれば1/4で認められることがわかる！分母となる症例数は期間が長くなるに連れて減少するが，１年にわたって不変の症例も1/6も存在する．
一方，改善例については，180日間の評価では14%（1,343名中）に認められた．しかし，4点以上の改善が少なくとも12ヶ月以上続くような症例は1%に満たなかった．プラセボ群のみにおける解析も行ったが，同様の結果であり，以前，見落とされた治療薬の効果によるものではないと考えられた．このような改善例は，男性，罹病期間の長い症例，進行が緩徐な症例で認められた．年齢や発症部位とは関係がなかった．
以上より，まずALSでの病状の進行停止や改善は，とくに短い観察期間においては起こりうることを認識する必要がある．すなわち臨床試験において，短い観察期間においてこれらが認められても，即，治療介入による効果と判断することは危険であると言えよう．
また改善例をどのように考えればよいのかも重要である．短期間，もしくは複数ではないポイントにおける改善は，測定バイアスや対症療法が奏効した可能性を考える必要がある．これに対して，長期間の持続的な改善は稀ではあるものの興味深く，いくつかの可能性が考えられる．具体的には，診断がALSではなくALS mimic syndrome（ALSと似た臨床像を呈する別の疾患）である可能性，進行を抑制する内因性因子が存在する可能性，進行をもたらした環境因子が除去された可能性，もしくは効果が確認されていない治療法が奏効した可能性である．著者らによると一番考えやすいのは，抗体介在性のALS mimic syndromeで，その候補としてLRP4抗体が関与する疾患（※）が挙げられている．さらに，ALSの進行よりも回復が上回るような何らかの遺伝子多型を有するような症例である可能性もある（このような事例はHIVで知られているらしい）．著者は今後，改善が見られた症例を集積し，LRP4抗体価の測定や全ゲノム解析を行う予定であると述べている．
そして論文の中では述べられていないが，進行停止，改善例の存在とその頻度の情報は，患者さんや家族にとって非常に大きなニュースである．ALSは絶えず進行する疾患というイメージがあるが，一部の症例ではそうではないことは希望にも繋がるし，発症後の生活設計を考える上でも重要である．医療者もこの事実をよく理解し，病状説明においてはこの情報を伝える必要がある．さらに機序の解明は，進行抑制の治療のヒントになる可能性もある．以上の意味でとても大切な論文といえる．
本研究のlimitationとしては，臨床試験に登録したALS症例は，一般的なALS症例と背景因子が異なる可能性があるということが挙げられる．しかし，本研究はALSの多様性，治療介入の効果の判定，疾患の理解や病状説明において非常に重要な論文であることには間違いはない．
※ LRP4抗体は重症筋無力症の新しい自己抗体として注目されているが，近年，LRP4が運動神経と直接相互作用し，骨格筋から運動神経に向けた逆行性輸送に関わることが知られている．同じく逆行性輸送に関わるDynactin 1の重要性が本邦からも報告され，興味深い．
文献１．Swinnen B, et al. The phenotypic variability of amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Neurol 10;661–670, 2014.
文献２．Bedlack RS et al. How common are ALS plateaus and reversals? Neurology 86; 1-4, 2016.
（いずれの論文もオープンアクセスですので，原文をご覧いただけます）
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