アミロイドβ抗体ガンテネルマブにおける副作用ARIAの危険因子はAPOE遺伝子に加え，大脳白質病変，アミロイドβ病理の重症度なども関与する

JAMA Neurology誌の最新号に，アミロイドβ（Aβ）抗体ガンテネラムブを用いた臨床試験（GRADUATE I/II試験）において認められた副作用，アミロイド関連画像異常（ARIA）の特徴や危険因子を詳細に検討した研究が報告されました．世界30カ国288施設のデータをもとに解析しています．

対象は50歳から90歳までの早期アルツハイマー病患者1939名で，ガンテネラムブまたは偽薬を116週間投与されました．さらに希望者には追加治療（PostGraduate試験）が行われました．治療中は定期的に頭部MRIが実施され，ARIAの発生状況がモニタリングされました．

結果として，ガンテネラムブを投与された患者の24.9％がARIA-E（浮腫）を発症し，その多くが治療開始後64週以内に発生していました．うち約20%が中枢神経系症状（頭痛やめまいなど）を認めました．

APOE ε4遺伝子はホモ接合体（2コピー保持）ではリスクが顕著に上昇しました（ハザード比4.65）．ホモ接合体ではARIA-Eに加え，ARIA-H（出血）リスクも高い結果でした．ヘテロ接合体（1コピー保有）でもリスクは上昇しました（ハザード比2.0）．またFazekasスコア（大脳白質病変の指標）が高い場合（ハザード比1.65）や，Aβ関連病理の重症度を反映する脳脊髄液中Aβ42濃度が低い場合（ハザード比0.40）もARIA-Eのリスクが上昇しました．さらに脳表ヘモジデリン沈着症や微小出血もARIA-Eの発生リスクと関連していました．



またARIAを呈した群とARIAを呈さなかった群の間で，試験終了時点（116週目）における認知機能スコアやADLの変化に有意差はありませんでした．ただし重症ARIA-E（中枢神経症状を伴うARIA-E）の場合，個々のケースでは認知機能の低下が認められました．

以上より，本研究はAβ抗体療法の開始前に，ARIAリスクを個々の症例で評価し，安全モニタリング計画を立てる重要性を示唆しています．MRIの微小出血，脳表ヘモジデリン沈着症に加え，大脳白質病変（これは恐らく血管のアミロイド沈着による虚血性？変化を反映する）や脳脊髄液中Aβ42の低下の程度を加味する必要があるかもしれません．他の抗体にも当てはまりそうですが，絶対ではありませんので，それぞれの抗体薬で検証する必要はあると思います．
Salloway S, et al. Amyloid-Related Imaging Abnormalities in Clinical Trials of Gantenerumab in Early Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2024 Nov 18:e243937.（doi.org/10.1001/jamaneurol.2024.3937）