多系統萎縮症では毒性の高いα-シヌクレインが神経細胞の核内へ侵入し，細胞を破壊する

多系統萎縮症（MSA）の病理学的特徴は，オリゴデンドログリアにおけるグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion；GCI）であり，これはα-シヌクレイン（α-Syn）の蓄積です．しかしMSAの症状発現や進行に重要なのは，黒質線条体系やオリーブ橋小脳系における神経細胞死であり，MSAが単にオリゴデンドログリアにおけるα-Syn蓄積だけでは説明できないことを意味します．オーストラリアから，従来のオリゴデンドログリアを中心とする考え方を再評価する必要があると指摘する論文がBrain誌に報告されています．

論文はMSAにおける神経細胞とオリゴデンドログリアのα-Syn封入体の違いを検討しています．スーパー解像度顕微鏡とα-Syn病理を詳細に検討できるN末端α-Syn抗体を用いることで，α-Synがどのように神経細胞やオリゴデンドログリアに蓄積し，細胞にどのような影響を及ぼすのかを解析しています，この結果，MSAの病態において，オリゴデンドログリアのGCIより，神経細胞の細胞内封入体（NCI）や核内封入体（NNI）が，より重要な役割を果たしていることが明らかになりました．具体的には，神経細胞ではα-Synフィブリルが核内に侵入し，核膜の破壊（ラミンの消失）と神経細胞死を引き起こすことが示されています．

注目すべきは図１で，プロテイナーゼK（PK）処理を用いたα-Synの分解実験によって，GCIとNCI/NNIのα-Syn封入体の耐性の違いを示しています．つまり45分間のPK処理後，α-Syn抗体で免疫染色を行ったところ，GCIは約78.5%が分解されるのに対し，NCI/NNIはわずか約5%しか分解されませんでした（p < 0.0001）．つまりGCI内のα-Synが可溶性であるのに対し，NCI/NNIは不溶性であることを意味します．またオリゴデンドログリアのα-Syn病理は細胞死に直結するものではないのに対し，神経細胞のα-Syn病理は細胞死に直結していました．



図2は研究のサマリーで，α-Syn封入体の成熟過程を視覚的に示しています．p25α/TPPP（茶色）はオリゴデンドログリアに特異的な微小管関連タンパク質です．オリゴデンドログリアではまずその異常な再配置が生じます．そしてα-Synが細胞質や核内に蓄積しても細胞死には至らないのに対し，神経細胞ではα-Synの核内侵入が早期に起こり，核膜の破壊，核の障害，そして細胞死へ進行することが示されています．以上より，MSAの病態の本質は，神経細胞内でのα-Synの不溶性と毒性，核内侵入による核構造の破壊であるとこの論文は推測しています．
Wiseman JA, et al. Neuronal α-synuclein toxicity is the key driver of neurodegeneration in multiple system atrophy. Brain. 2025.（doi.org/10.1093/brain/awaf030）