アルツハイマー病（AD）の病態修飾薬であるアミロイドβ抗体薬（レカネマブ，アデュカヌマブ）に関する新たな報告がプレプリント（未査読）論文として発表されました．シンシナチ大学のEspay教授らによる報告です．この研究は，アメリカのFDA（食品医薬品局）の副作用報告システム（FAERS）のデータに基づき，これらの抗体薬を使用したAD患者の死亡率が，一般的なAD患者，もしくはこれらの抗体薬の臨床試験の患者と比較してどの程度異なるかを評価したものです．つまり，これらの抗体薬のリアルワールド（日常の臨床現場）での死亡率が，臨床試験およびFAERSで報告された年齢範囲（75～84歳）の一般的なAD患者の死亡率（背景死亡率）を上回るかどうかを評価しています．背景死亡率は2020年の75〜84歳のAD患者の死亡率である100,000人あたり229.3人を基準にしています．
さて結果ですが，FAERSデータにおいて，レカネマブで25人，アデュカヌマブで27人の死亡が報告されていました．エーザイとバイオジェンは正確な処方数を開示しておらず，治療された正確な患者数が不明であるため，患者数を2,000人から10,000人の範囲に仮定し，以下の解析をしました．
まず図１ですが，リアルワールドで，レカネマブ（相対リスク[RR] = 2.6; 95%信頼区間[CI]: 1.4-3.8）およびアデュカヌマブ（RR = 3.9; 95% CI: 1.4-6.5）により治療した患者の死亡率は，背景死亡率，そしてレカネマブ（RR = 1.87; 95% CI: 1.1-2.6），アデュカヌマブ（RR = 2.7; 95% CI: 1.7-3.7）の臨床試験での死亡率と比較して高いことが分かりました（図１）．
つぎに図2は，10,000人あたりの抗体薬による過剰死亡率を示しています．過剰死亡率とは，背景死亡率と比較して，レカネマブやアデュカヌマブを使用したことで生じた追加の死亡を意味します．上述したように実際に投与された患者数が不明であるため，2,000人から10,000人の範囲を仮定し，それぞれの値の過剰死亡率が示されています（投与人数の分母が大きくなるにつれ過剰死亡率は低下します）．そしてレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても，死亡率の増加を認めました．具体的にはレカネマブでは10,000人あたり21人の過剰死亡が推定され，アデュカヌマブでも41人の過剰死亡が推定されていました．死亡率相対リスク（RR）も示されていますが，背景死亡率に対してレカネマブ使用者は2.6倍，アデュカヌマブ使用者は3.9倍の死亡リスクがあることが示されています．
著者がDiscussionで述べていることは以下のとおりです．①FAERSは任意登録システムであることから，上述の死亡率の推定値は過小評価している可能性があること．それでもレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても死亡率の増加を認めたことは重要な意味を持つ．最近，欧州医薬品庁（EMA）およびオーストラリア政府の治療用品局（TGA）は「安全リスクを上回る臨床的な利益が認められない」として，レカネマブ不承認の判断を下しているが，上記の結果はこれらの決定を後押しする．②これらのデータを，インフォームドコンセントの際に患者，家族に提示すべきであること．これらの情報は弱い立場にあるAD患者を守るためにとても大切である．いずれの主張も納得できるものです．
個人的に思ったのは，AD患者の一部にはアミロイドβ抗体薬により最悪の転帰を示す一群が存在するということなのだと思います．それは恐らく，抗体薬により脳血管の破綻や，脳血管における炎症が強く生じる一群だと思います．この抗体薬を臨床応用するのであれば，その一群を使用開始前に全力で探す必要があります．企業は，今回の研究の限界となっている投与症例数のデータだけでなく，リアルワールド死亡例の臨床的特徴（MRI所見およびApoE遺伝子検査など）を速やかに公開する必要があると思います．
Dwivedi AK et al. Excess Mortality in Alzheimer’s Patients on Anti-Aβ Monoclonal Antibodies. Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5282702/v1
さて結果ですが，FAERSデータにおいて，レカネマブで25人，アデュカヌマブで27人の死亡が報告されていました．エーザイとバイオジェンは正確な処方数を開示しておらず，治療された正確な患者数が不明であるため，患者数を2,000人から10,000人の範囲に仮定し，以下の解析をしました．
まず図１ですが，リアルワールドで，レカネマブ（相対リスク[RR] = 2.6; 95%信頼区間[CI]: 1.4-3.8）およびアデュカヌマブ（RR = 3.9; 95% CI: 1.4-6.5）により治療した患者の死亡率は，背景死亡率，そしてレカネマブ（RR = 1.87; 95% CI: 1.1-2.6），アデュカヌマブ（RR = 2.7; 95% CI: 1.7-3.7）の臨床試験での死亡率と比較して高いことが分かりました（図１）．
つぎに図2は，10,000人あたりの抗体薬による過剰死亡率を示しています．過剰死亡率とは，背景死亡率と比較して，レカネマブやアデュカヌマブを使用したことで生じた追加の死亡を意味します．上述したように実際に投与された患者数が不明であるため，2,000人から10,000人の範囲を仮定し，それぞれの値の過剰死亡率が示されています（投与人数の分母が大きくなるにつれ過剰死亡率は低下します）．そしてレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても，死亡率の増加を認めました．具体的にはレカネマブでは10,000人あたり21人の過剰死亡が推定され，アデュカヌマブでも41人の過剰死亡が推定されていました．死亡率相対リスク（RR）も示されていますが，背景死亡率に対してレカネマブ使用者は2.6倍，アデュカヌマブ使用者は3.9倍の死亡リスクがあることが示されています．
著者がDiscussionで述べていることは以下のとおりです．①FAERSは任意登録システムであることから，上述の死亡率の推定値は過小評価している可能性があること．それでもレカネマブを最大の10,000人に投与したとしても死亡率の増加を認めたことは重要な意味を持つ．最近，欧州医薬品庁（EMA）およびオーストラリア政府の治療用品局（TGA）は「安全リスクを上回る臨床的な利益が認められない」として，レカネマブ不承認の判断を下しているが，上記の結果はこれらの決定を後押しする．②これらのデータを，インフォームドコンセントの際に患者，家族に提示すべきであること．これらの情報は弱い立場にあるAD患者を守るためにとても大切である．いずれの主張も納得できるものです．
個人的に思ったのは，AD患者の一部にはアミロイドβ抗体薬により最悪の転帰を示す一群が存在するということなのだと思います．それは恐らく，抗体薬により脳血管の破綻や，脳血管における炎症が強く生じる一群だと思います．この抗体薬を臨床応用するのであれば，その一群を使用開始前に全力で探す必要があります．企業は，今回の研究の限界となっている投与症例数のデータだけでなく，リアルワールド死亡例の臨床的特徴（MRI所見およびApoE遺伝子検査など）を速やかに公開する必要があると思います．
Dwivedi AK et al. Excess Mortality in Alzheimer’s Patients on Anti-Aβ Monoclonal Antibodies. Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-5282702/v1
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