さて今回のキーワードは，ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる，小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する，感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる，COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある，Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である，です．
今回で一番の驚きの論文はNat Aging誌に報告された４つ目の論文です．COVID-19感染後の脳の遺伝子やタンパク質レベルでの変化は，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと共通だというものです．これまでもCOVID-19感染がアルツハイマー病やパーキンソン病発症の危険因子となることが報告されていましたが，感染後に生じる変化が神経変性疾患と共通しているため，その発症や進行が促進される可能性が示されたわけです．年末年始，熱発者が多いようですし，名古屋市では高齢者のコロナワクチン接種率が2%（1.2万/59.4万）まで低下したという報道もなされています（https://tinyurl.com/2dgmtb7a）．残念ながら現在のコロナワクチンは長寿命抗体産生細胞ができにくいので，ワクチンは継続せざるを得ない状況です（Nat Med. 2024 Sep 27；https://tinyurl.com/26amba3m）．ワクチンの副反応は十分情報が浸透したと思いますが，後遺症を防ぎ，脳を守るという側面も多くのひとに知っていただきたいと思います．
FBで読みにくい方はブログ（）をご覧ください．
◆ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる．
世界中でCOVID後遺症（long COVID）に苦しんでいる人は数百万人いると言われている．治療薬はいまだ開発できておらず，感染予防が現実的な公衆衛生戦略と言える．これまでの検討で，ワクチン接種の有益性が示されているが，オミクロン株によるlong COVID予防におけるワクチン接種の効果は十分に検討されていない．この問題に対するsystematic reviewが報告された．2021年11月以降の感染を対象にした31件の観察研究が特定され，うち11件がメタ解析に適していると判断された．結果として，ワクチン接種を受けた集団では，受けていない集団と比較して，long COVIDのリスクが22%ないし29%（P<0.0001ないしP<0.0001）減少した（10件の研究）（図1）．
初回接種（mRNAワクチンであれば最初の2回）を行うと，未接種と比較して19%低下させ（3件の研究），ブースター接種は26%低下させた（P<0.0001）（4件の研究）．ブースター接種は初回接種と比較して23%低下させた（P=0.0044）（3件の研究）（図2）．以上の結果は，ブースター接種がlong COVIDに対してさらなる予防効果をもたらすことを示しており，著者は季節ごとのワクチン接種プログラムの重要性を強調している．ただし複数回のブースター接種の効果についてはデータが不足しており，どの時点で接種を終了できるのかについては結論を出せてはいない．
Rhiannon Green, et al. The impact of vaccination on preventing long COVID in the Omicron era: a systematic review and meta-analysis. MedRxiv. doi.org/10.1101/2024.11.19.24317487
◆小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する．
米国NIHが主導するRECOVER研究プログラムの一環として，ファイザーワクチンBNT162b2のlong COVIDのリスクを軽減する効果を検証した研究が報告された．デルタ株が流行した2021年7月から11月，オミクロン株が流行した2022年1月から11月の期間において，小児（5～11歳）ないし思春期（12～20歳）を対象とした．ワクチンが感染予防を通じてlong COVIDリスクを軽減する間接効果と，感染とは独立してリスクを軽減する直接効果を検討した．結果として，デルタ株の流行期において，思春期のワクチン接種はlong COVIDの発症リスクを95.4%低下した（小児コホートのデータなし）．オミクロン株の流行期では，小児における予防効果は60.2%，思春期では75.1%と推定された．ただし直接効果は，3つのコホートにおいて統計的に有意ではなく，効果の大部分は感染予防による間接効果によるものと考えられた．以上より，デルタ期およびオミクロン期において，BNT162b2が小児および若年者におけるlong COVIDのリスクを低減するのに有効であることが示唆された．
Wu, Qiong et al. Real-world effectiveness and causal mediation study of BNT162b2 on long COVID risks in children and adolescents. eClinMedi, Volume 79, 102962.（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102962）
◆感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる．
Long COVIDの発症リスクに腸内細菌叢がどのように関連しているかを調べた縦断的研究が米国メイヨークリニックから報告された．799名の外来患者（SARS-CoV-2陽性者380名，陰性者419名）を対象に，感染初期とその後の糞便サンプルを収集し，腸内細菌叢を次世代シーケンサーで解析した．この結果，long COVIDを発症した感染者は，感染初期の段階で特有の腸内細菌叢構成を示していた．症状から4つのクラスターに分類すると，消化器・味覚/嗅覚障害クラスターでは最も多くの細菌種（50種）で対照群と差異が認められ，Lachnospiraceae科（30種）やAnaerovoracaceae科など，短鎖脂肪酸を産生する細菌が増加していた．また疲労クラスターではLactobacillus属やSellimonas属など，エネルギー代謝に関連する細菌が増加していた．心肺クラスターおよび筋骨格系・神経精神クラスターでは特定の細菌種との関連は顕著ではなかった．つまり腸内細菌叢の変化が顕著な症状群（消化器症状群，疲労群）と，それほど関連のない症状群（心肺症状群，筋骨格系/神経精神症状群）に分類できることが分かった（図3）．さらに機械学習モデルを用いた予測では，腸内細菌叢データのみでlong COVIDの発症を高精度で予測できた．臨床データを追加しても，予測精度の向上はわずかであったため，腸内細菌叢が患者の健康状態や免疫応答をより反映している可能性が示唆された．
Comba IY, et al. Gut Microbiome Signatures During Acute Infection Predict Long COVID. bioRxiv [Preprint]. 2024 Dec 11:2024.12.10.626852.（doi.org/10.1101/2024.12.10.626852）
◆COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある．
COVID-19に伴う神経症状の分子メカニズムを解明することを目的として，COVID-19にて死亡した患者20名と対照群22名の複数の脳領域において，プロテオミクス，空間トランスクリプトミクス，バルクRNA解析を行った研究が米国から報告された．脳全体の変化では深層興奮性ニューロンではシナプスおよびミトコンドリア経路の広範な異常が観察され，グリア細胞では神経炎症経路が上昇していた．これらの変化はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患に共通するものが含まれていた（図4）．空間的トランスクリプトミクスでは前頭葉灰白質と橋核で遺伝子発現変化が確認され，抗ウイルス応答遺伝子の発現上昇とともに，低レベルのウイルスmRNAが検出された．しかし直接的なウイルス感染よりも，全身性の炎症や血液脳関門の損傷が原因と考えられた．さらにシナプス小胞経路やミトコンドリア機能に関わる遺伝子のダウンレギュレーションと，グリア細胞や血液脳関門細胞マーカーのアップレギュレーションが確認された．以上より，COVID-19感染後の遺伝子やタンパク質レベルでの変化はアルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと重なっていることから，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性が示唆された．
Zhang T, et al. Brain-wide alterations revealed by spatial transcriptomics and proteomics in COVID-19 infection. Nat Aging. 2024 Nov;4(11):1598-1618.（doi.org/10.1038/s43587-024-00730-z）
◆Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である．
Long COVIDに有効な治療を検討したliving systematic review（発表後に新しい研究結果が報告されるとレビュー内容が更新されるもの）がBMJ誌に発表された．ランダム化比較試験24件（計3695名のデータ）を分析した．薬物療法4件，身体活動またはリハビリテーション8件，認知行動療法（CBT）3件，食事療法4件，医療機器および技術4件，身体運動とメンタルヘルスリハビリテーションの組み合わせ1件であった．この結果，CBTや身体・精神リハビリテーションが有効であることが示された．CBTは，疲労や集中力低下を軽減し，オンラインで提供される場合でも効果がある可能性が高いことが示された．一方，身体・精神リハビリでは，健康全般の改善や症状回復が期待できる．具体的には，週3〜5回の断続的な有酸素運動が身体機能の改善に有効であると結論付けられた．ただし，これらの治療がすべての患者に適用できるわけではなく，症状の異質性や個々の患者の状況を考慮する必要がある．ボルチオキセチン，レロンリマブ，プロバイオティクスとプレバイオティクスの併用，コエンザイムQ10，扁桃体と島回の再訓練，L-アルギニンとビタミンCの併用，吸気筋トレーニング，経頭蓋直流電流刺激，高圧酸素療法，教育アプリなども検討されたが，エビデンスは低いか．不足している状況であった．
Zeraatkar D, et al. Interventions for the management of long covid (post-covid condition): living systematic review. BMJ. 2024 Nov 27;387:e081318.（doi.org/10.1136/bmj-2024-081318）
今回で一番の驚きの論文はNat Aging誌に報告された４つ目の論文です．COVID-19感染後の脳の遺伝子やタンパク質レベルでの変化は，アルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと共通だというものです．これまでもCOVID-19感染がアルツハイマー病やパーキンソン病発症の危険因子となることが報告されていましたが，感染後に生じる変化が神経変性疾患と共通しているため，その発症や進行が促進される可能性が示されたわけです．年末年始，熱発者が多いようですし，名古屋市では高齢者のコロナワクチン接種率が2%（1.2万/59.4万）まで低下したという報道もなされています（https://tinyurl.com/2dgmtb7a）．残念ながら現在のコロナワクチンは長寿命抗体産生細胞ができにくいので，ワクチンは継続せざるを得ない状況です（Nat Med. 2024 Sep 27；https://tinyurl.com/26amba3m）．ワクチンの副反応は十分情報が浸透したと思いますが，後遺症を防ぎ，脳を守るという側面も多くのひとに知っていただきたいと思います．
FBで読みにくい方はブログ（）をご覧ください．
◆ブースター接種は初回接種のみと比較してlong COVIDを23%低下させる．
世界中でCOVID後遺症（long COVID）に苦しんでいる人は数百万人いると言われている．治療薬はいまだ開発できておらず，感染予防が現実的な公衆衛生戦略と言える．これまでの検討で，ワクチン接種の有益性が示されているが，オミクロン株によるlong COVID予防におけるワクチン接種の効果は十分に検討されていない．この問題に対するsystematic reviewが報告された．2021年11月以降の感染を対象にした31件の観察研究が特定され，うち11件がメタ解析に適していると判断された．結果として，ワクチン接種を受けた集団では，受けていない集団と比較して，long COVIDのリスクが22%ないし29%（P<0.0001ないしP<0.0001）減少した（10件の研究）（図1）．
初回接種（mRNAワクチンであれば最初の2回）を行うと，未接種と比較して19%低下させ（3件の研究），ブースター接種は26%低下させた（P<0.0001）（4件の研究）．ブースター接種は初回接種と比較して23%低下させた（P=0.0044）（3件の研究）（図2）．以上の結果は，ブースター接種がlong COVIDに対してさらなる予防効果をもたらすことを示しており，著者は季節ごとのワクチン接種プログラムの重要性を強調している．ただし複数回のブースター接種の効果についてはデータが不足しており，どの時点で接種を終了できるのかについては結論を出せてはいない．
Rhiannon Green, et al. The impact of vaccination on preventing long COVID in the Omicron era: a systematic review and meta-analysis. MedRxiv. doi.org/10.1101/2024.11.19.24317487
◆小児や思春期でもワクチン接種がlong COVIDのリスクを軽減する．
米国NIHが主導するRECOVER研究プログラムの一環として，ファイザーワクチンBNT162b2のlong COVIDのリスクを軽減する効果を検証した研究が報告された．デルタ株が流行した2021年7月から11月，オミクロン株が流行した2022年1月から11月の期間において，小児（5～11歳）ないし思春期（12～20歳）を対象とした．ワクチンが感染予防を通じてlong COVIDリスクを軽減する間接効果と，感染とは独立してリスクを軽減する直接効果を検討した．結果として，デルタ株の流行期において，思春期のワクチン接種はlong COVIDの発症リスクを95.4%低下した（小児コホートのデータなし）．オミクロン株の流行期では，小児における予防効果は60.2%，思春期では75.1%と推定された．ただし直接効果は，3つのコホートにおいて統計的に有意ではなく，効果の大部分は感染予防による間接効果によるものと考えられた．以上より，デルタ期およびオミクロン期において，BNT162b2が小児および若年者におけるlong COVIDのリスクを低減するのに有効であることが示唆された．
Wu, Qiong et al. Real-world effectiveness and causal mediation study of BNT162b2 on long COVID risks in children and adolescents. eClinMedi, Volume 79, 102962.（doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102962）
◆感染時の腸内細菌叢の組成からlong COVIDを予測できる．
Long COVIDの発症リスクに腸内細菌叢がどのように関連しているかを調べた縦断的研究が米国メイヨークリニックから報告された．799名の外来患者（SARS-CoV-2陽性者380名，陰性者419名）を対象に，感染初期とその後の糞便サンプルを収集し，腸内細菌叢を次世代シーケンサーで解析した．この結果，long COVIDを発症した感染者は，感染初期の段階で特有の腸内細菌叢構成を示していた．症状から4つのクラスターに分類すると，消化器・味覚/嗅覚障害クラスターでは最も多くの細菌種（50種）で対照群と差異が認められ，Lachnospiraceae科（30種）やAnaerovoracaceae科など，短鎖脂肪酸を産生する細菌が増加していた．また疲労クラスターではLactobacillus属やSellimonas属など，エネルギー代謝に関連する細菌が増加していた．心肺クラスターおよび筋骨格系・神経精神クラスターでは特定の細菌種との関連は顕著ではなかった．つまり腸内細菌叢の変化が顕著な症状群（消化器症状群，疲労群）と，それほど関連のない症状群（心肺症状群，筋骨格系/神経精神症状群）に分類できることが分かった（図3）．さらに機械学習モデルを用いた予測では，腸内細菌叢データのみでlong COVIDの発症を高精度で予測できた．臨床データを追加しても，予測精度の向上はわずかであったため，腸内細菌叢が患者の健康状態や免疫応答をより反映している可能性が示唆された．
Comba IY, et al. Gut Microbiome Signatures During Acute Infection Predict Long COVID. bioRxiv [Preprint]. 2024 Dec 11:2024.12.10.626852.（doi.org/10.1101/2024.12.10.626852）
◆COVID-19は神経細胞の機能障害と神経炎症をもたらすことで，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性がある．
COVID-19に伴う神経症状の分子メカニズムを解明することを目的として，COVID-19にて死亡した患者20名と対照群22名の複数の脳領域において，プロテオミクス，空間トランスクリプトミクス，バルクRNA解析を行った研究が米国から報告された．脳全体の変化では深層興奮性ニューロンではシナプスおよびミトコンドリア経路の広範な異常が観察され，グリア細胞では神経炎症経路が上昇していた．これらの変化はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患に共通するものが含まれていた（図4）．空間的トランスクリプトミクスでは前頭葉灰白質と橋核で遺伝子発現変化が確認され，抗ウイルス応答遺伝子の発現上昇とともに，低レベルのウイルスmRNAが検出された．しかし直接的なウイルス感染よりも，全身性の炎症や血液脳関門の損傷が原因と考えられた．さらにシナプス小胞経路やミトコンドリア機能に関わる遺伝子のダウンレギュレーションと，グリア細胞や血液脳関門細胞マーカーのアップレギュレーションが確認された．以上より，COVID-19感染後の遺伝子やタンパク質レベルでの変化はアルツハイマー病，パーキンソン病，ハンチントン病などの神経変性疾患で観察されるものと重なっていることから，神経変性疾患の発症や進行を促進する可能性が示唆された．
Zhang T, et al. Brain-wide alterations revealed by spatial transcriptomics and proteomics in COVID-19 infection. Nat Aging. 2024 Nov;4(11):1598-1618.（doi.org/10.1038/s43587-024-00730-z）
◆Long COVIDに対し認知行動療法や身体・精神リハビリテーションが有効である．
Long COVIDに有効な治療を検討したliving systematic review（発表後に新しい研究結果が報告されるとレビュー内容が更新されるもの）がBMJ誌に発表された．ランダム化比較試験24件（計3695名のデータ）を分析した．薬物療法4件，身体活動またはリハビリテーション8件，認知行動療法（CBT）3件，食事療法4件，医療機器および技術4件，身体運動とメンタルヘルスリハビリテーションの組み合わせ1件であった．この結果，CBTや身体・精神リハビリテーションが有効であることが示された．CBTは，疲労や集中力低下を軽減し，オンラインで提供される場合でも効果がある可能性が高いことが示された．一方，身体・精神リハビリでは，健康全般の改善や症状回復が期待できる．具体的には，週3〜5回の断続的な有酸素運動が身体機能の改善に有効であると結論付けられた．ただし，これらの治療がすべての患者に適用できるわけではなく，症状の異質性や個々の患者の状況を考慮する必要がある．ボルチオキセチン，レロンリマブ，プロバイオティクスとプレバイオティクスの併用，コエンザイムQ10，扁桃体と島回の再訓練，L-アルギニンとビタミンCの併用，吸気筋トレーニング，経頭蓋直流電流刺激，高圧酸素療法，教育アプリなども検討されたが，エビデンスは低いか．不足している状況であった．
Zeraatkar D, et al. Interventions for the management of long covid (post-covid condition): living systematic review. BMJ. 2024 Nov 27;387:e081318.（doi.org/10.1136/bmj-2024-081318）
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