Cell誌最新号の報告です．早発型アルツハイマー病を来すプレセニリン１遺伝子変異を有するにも関わらず，70歳代になっても認知症を発症しない患者が報告されていました．全エクソーム解析を実施したところ，ApoE3遺伝子ホモ変異（R136S，Christchurch変異）がみつかりました．この患者の脳にはアミロイドβ（Aβ）が蓄積していましたが，異常なタウの播種・伝搬や神経変性は認めませんでした．In vitroの実験で，変異遺伝子によりコードされるApoE3chは野生型ApoE3と比べ，Aβ42の凝集を生じにくいことが示されていました．
今回，米国ワシントン大学から，APOE3chはミクログリアの反応を変化させAβにより誘導されるタウの播種・伝搬を抑制するという報告がなされました．ヒトApoE3chを発現するヒト化ノックイン（KI）マウスを作製し，APOE3chがAβ沈着とAβにより誘導されるタウの播種・伝搬に影響を及ぼすかを調べることを目的として，APOE3ch KIマウスとアルツハイマー病（AD）モデルマウスAPPPS1-21（APP/PS1）と交配させています．そのうえでAβ誘導性タウ播種・伝搬を評価するために，ヒト患者由来の不溶性タウ線維を脳内に注射しています．
まずAPOE3ch KIマウスの特徴ですが，患者と同様に，血中コレステロール異常が見られ，VLDLが上昇していました．これは脂質を運搬するAPOE3chと白血球のLDL受容体の結合が低いため，コレステロールが血中からクリアランスされにくいためと考えられました（図A）．
つぎに興味深いことに，APOE3ch KIマウスではAβの沈着と，その周囲のタウ播種・伝搬が顕著に減少していることが分かりました（図B）．そしてAβプラーク周囲ではミクログリアが活性化し（リソソーム活性↑），貪食とヒトタウ線維の分解が亢進していることも分かりました（図C）．
このメカニズムはタウとAPOE3がミクログリアで同じ受容体を使っているため（ヘパリン硫酸プロテオグリカン；HSPGとLDL Receptor-Related Protein；LRP1），APOEの種類によってこれら受容体との結合力に変化が生じます．ここで受容体への結合力の弱いAPOE3chの場合，ミクログリアはタウとより結合ができることになり，貪食が進み分解が亢進します．さらに，APOE3ch発現細胞は，APOE3発現細胞と比較して，以前に貪食したタウの分泌量が少ないことが示され，タウ拡散の減少に寄与している可能性が示唆されました（図C中央）．
結論として，APOE3chとミクログリアの相互作用により，Aβ誘導性タウの貪食・分解が亢進し，神経細胞への播種・伝播を阻害することが示唆されました．つまりAD発症の背景にはミクログリアをめぐるAβ，タウ，APOEの複雑なバランスが関与していることが分かりました．そしてミクログリアは重要なADの治療標的であり，ミクログリアを活性化し，タウとの結合力を上昇させることができれば，Christchurch変異の効果を考えると，ADの発症を遅らせることができる可能性が高いと考えられます．
Chen Y, et al. APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread. Cell. 2023 Dec 6:S0092-8674(23)01315-6.（doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.029）
今回，米国ワシントン大学から，APOE3chはミクログリアの反応を変化させAβにより誘導されるタウの播種・伝搬を抑制するという報告がなされました．ヒトApoE3chを発現するヒト化ノックイン（KI）マウスを作製し，APOE3chがAβ沈着とAβにより誘導されるタウの播種・伝搬に影響を及ぼすかを調べることを目的として，APOE3ch KIマウスとアルツハイマー病（AD）モデルマウスAPPPS1-21（APP/PS1）と交配させています．そのうえでAβ誘導性タウ播種・伝搬を評価するために，ヒト患者由来の不溶性タウ線維を脳内に注射しています．
まずAPOE3ch KIマウスの特徴ですが，患者と同様に，血中コレステロール異常が見られ，VLDLが上昇していました．これは脂質を運搬するAPOE3chと白血球のLDL受容体の結合が低いため，コレステロールが血中からクリアランスされにくいためと考えられました（図A）．
つぎに興味深いことに，APOE3ch KIマウスではAβの沈着と，その周囲のタウ播種・伝搬が顕著に減少していることが分かりました（図B）．そしてAβプラーク周囲ではミクログリアが活性化し（リソソーム活性↑），貪食とヒトタウ線維の分解が亢進していることも分かりました（図C）．
このメカニズムはタウとAPOE3がミクログリアで同じ受容体を使っているため（ヘパリン硫酸プロテオグリカン；HSPGとLDL Receptor-Related Protein；LRP1），APOEの種類によってこれら受容体との結合力に変化が生じます．ここで受容体への結合力の弱いAPOE3chの場合，ミクログリアはタウとより結合ができることになり，貪食が進み分解が亢進します．さらに，APOE3ch発現細胞は，APOE3発現細胞と比較して，以前に貪食したタウの分泌量が少ないことが示され，タウ拡散の減少に寄与している可能性が示唆されました（図C中央）．
結論として，APOE3chとミクログリアの相互作用により，Aβ誘導性タウの貪食・分解が亢進し，神経細胞への播種・伝播を阻害することが示唆されました．つまりAD発症の背景にはミクログリアをめぐるAβ，タウ，APOEの複雑なバランスが関与していることが分かりました．そしてミクログリアは重要なADの治療標的であり，ミクログリアを活性化し，タウとの結合力を上昇させることができれば，Christchurch変異の効果を考えると，ADの発症を遅らせることができる可能性が高いと考えられます．
Chen Y, et al. APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread. Cell. 2023 Dec 6:S0092-8674(23)01315-6.（doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.029）
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