JAMA Neurologyの最新号にアルツハイマー病（AD）の診断と定義に関する重要な議論が掲載されています．著者の国際作業グループ（IWG）は多くの大学や医療機関に所属する専門家たちで構成されたものですが，アルツハイマー協会（AA）により提唱された最新のAD診断基準について見直しを求めています．
2018年以降，ADはバイオマーカー（アミロイドやタウ）に基づいて定義される動きが加速しています．特に，AAによる新しい基準は，認知機能が正常であっても，アミロイドβやタウタンパクに関するバイオマーカーが陽性であればADと診断することを提案しています．これに対し，IWGは，ADを純粋に「生物学的概念（biological entity）」として扱うことの臨床的・社会的影響についての懸念を表明し，ADを「臨床-生物学的構造(clinical-biological construct)」として再定義する必要性を強調しています．つまりこの論文では，バイオマーカーはADの早期診断や研究において重要であるものの，「これらのバイオマーカーのみでADを診断することは危険を伴う」という立場を取っています．バイオマーカーは「病理的過程の指標」としての役割を果たすものであり，疾患そのものを決定づけるものではないという立場です．
要点は以下の3点です．
１．認知症がなく，ADバイオマーカーのみが陽性の認知機能が正常な人に対し，ADと診断することは慎重であるべき．
２．これらの人々は「ADリスク状態」とみなすべきであり，病気そのものと診断することは不適切である．
３．ADの診断は臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づくべきで，認知機能障害が伴わない限り診断を行わないようにすべきである．
１の「認知機能が正常でADバイオマーカー陽性の人々への診断は慎重であるべき」については，研究においてはバイオマーカーの有用性が高く評価されているものの，臨床現場ではその限界が明白と述べています．実際，認知機能が正常な人がバイオマーカー陽性であっても，その多くはADの症状を生涯にわたって発症しないことが知られています．このため，IWGは２の「認知機能が正常なバイオマーカー陽性者をADリスク状態として扱うべき」としています．これにより，不要な心理的負担や社会的影響を避けることができます．
またIWGは，３の「ADを診断する際にバイオマーカーだけでなく臨床症状も考慮する必要がある」と提案しています．これにより，ADの診断が臨床症状と生物学的根拠の両方に基づいた，より正確で包括的なものとなるという立場です．さらにIWGは，認知機能が正常な人に対するバイオマーカー検査は研究目的でのみ行うべきとし，診断目的では避けるべきだと述べています．これにより，診断の不確実性を低減し，患者や社会に対する不要な不安を回避することができるとしています．
個人的な意見はIWGの立場に賛成です．AD治療薬を開発する立場の人の一部は，生物学的な定義により治療の可能性をどんどん追求しようと考えると思います．しかし実際の臨床になると上述したような問題が生じ，倫理的配慮が必要で，そう簡単には行かないです．研究者，医療関係者のみでなく，倫理学者などの他領域の専門家，患者・家族などさまざまなステークホルダーがこの問題に関して議論することが必要だと思います．今後，臨床症状とバイオマーカーのバランスを取った新しい診断ガイドラインの策定をすること，そして認知機能が正常でバイオマーカー陽性の人々が将来どの程度ADを発症するのかを明確にするための長期的なコホート研究を行うこと，そして患者と医療者に対する十分な教育とガイダンスの提供が求められるように思います．
Dubois B, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024 Nov 1. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770.
2018年以降，ADはバイオマーカー（アミロイドやタウ）に基づいて定義される動きが加速しています．特に，AAによる新しい基準は，認知機能が正常であっても，アミロイドβやタウタンパクに関するバイオマーカーが陽性であればADと診断することを提案しています．これに対し，IWGは，ADを純粋に「生物学的概念（biological entity）」として扱うことの臨床的・社会的影響についての懸念を表明し，ADを「臨床-生物学的構造(clinical-biological construct)」として再定義する必要性を強調しています．つまりこの論文では，バイオマーカーはADの早期診断や研究において重要であるものの，「これらのバイオマーカーのみでADを診断することは危険を伴う」という立場を取っています．バイオマーカーは「病理的過程の指標」としての役割を果たすものであり，疾患そのものを決定づけるものではないという立場です．
要点は以下の3点です．
１．認知症がなく，ADバイオマーカーのみが陽性の認知機能が正常な人に対し，ADと診断することは慎重であるべき．
２．これらの人々は「ADリスク状態」とみなすべきであり，病気そのものと診断することは不適切である．
３．ADの診断は臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づくべきで，認知機能障害が伴わない限り診断を行わないようにすべきである．
１の「認知機能が正常でADバイオマーカー陽性の人々への診断は慎重であるべき」については，研究においてはバイオマーカーの有用性が高く評価されているものの，臨床現場ではその限界が明白と述べています．実際，認知機能が正常な人がバイオマーカー陽性であっても，その多くはADの症状を生涯にわたって発症しないことが知られています．このため，IWGは２の「認知機能が正常なバイオマーカー陽性者をADリスク状態として扱うべき」としています．これにより，不要な心理的負担や社会的影響を避けることができます．
またIWGは，３の「ADを診断する際にバイオマーカーだけでなく臨床症状も考慮する必要がある」と提案しています．これにより，ADの診断が臨床症状と生物学的根拠の両方に基づいた，より正確で包括的なものとなるという立場です．さらにIWGは，認知機能が正常な人に対するバイオマーカー検査は研究目的でのみ行うべきとし，診断目的では避けるべきだと述べています．これにより，診断の不確実性を低減し，患者や社会に対する不要な不安を回避することができるとしています．
個人的な意見はIWGの立場に賛成です．AD治療薬を開発する立場の人の一部は，生物学的な定義により治療の可能性をどんどん追求しようと考えると思います．しかし実際の臨床になると上述したような問題が生じ，倫理的配慮が必要で，そう簡単には行かないです．研究者，医療関係者のみでなく，倫理学者などの他領域の専門家，患者・家族などさまざまなステークホルダーがこの問題に関して議論することが必要だと思います．今後，臨床症状とバイオマーカーのバランスを取った新しい診断ガイドラインの策定をすること，そして認知機能が正常でバイオマーカー陽性の人々が将来どの程度ADを発症するのかを明確にするための長期的なコホート研究を行うこと，そして患者と医療者に対する十分な教育とガイダンスの提供が求められるように思います．
Dubois B, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024 Nov 1. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770.
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