アルツハイマー病に対するアミロイドβ抗体は，細胞外に蓄積するタンパクを標的にするのに対し，αシヌクレインやタウ抗体は細胞内で作用する必要があり，抗体療法が有効である可能性は低いと考えられてきました．しかし近年，タウ抗体が細胞内でタウの分解を促進することが分かってきており，αシヌクレイン抗体も同様に有効性を発揮する可能性があります．候補となっているαシヌクレイン抗体は3種類あり，プラシネズマブは凝集したαシヌクレインを主に標的とし，BIIB054はフリーフォーム，MEDI1341は両方の形態に作用すると言われています．
最新号のNat Med誌に，プラシネズマブの早期パーキンソン病（PD）患者の運動機能に対する効果を検討したPASADENA試験が報告されました．この研究はロシュ社による第II相試験で，その目的はプラシネズマブ（PRX002/RG7935；月1回の静脈内投与）の効果を評価することです．最初の12ヶ月間は偽薬群と実薬群に分かれた二重盲検試験，その後，偽薬群はプラシネズマブに切り替えられ，すべての参加者が5年間のオープンラベル延長に進みました．この時期の偽薬群はないため，代わりに，PPMIコホート（国際的な観察研究）を外部比較群として使用しています．
図1は試験のタイムラインが示され，遅延開始群が最初の1年間偽薬を投与された後にプラシネズマブに切り替えられたこと，早期開始群は試験開始からプラシネズマブを継続して投与されたことが示されています．これにより，両群の治療開始タイミングの違いを踏まえた効果の比較が可能となります．
まず最初の12ヶ月間の二重盲検期間では，MDS–UPDRS Part IIIスコアの変化をみると，実薬群は偽薬群に比べて運動機能の進行が抑えられていましたが，主要評価項目であるMDS–UPDRS総合スコアの改善は有意ではありませんでした（2022年に報告：N Engl J Med. 2022;387(5):421-432）．
つぎに5年間のオープンラベル延長フェーズについては，運動機能を示すMDS–UPDRS Part IIIのスコアは，早期開始群および遅延開始群のいずれにおいても，PPMIコホートと比較して進行が抑えられていました．とくにOFF状態とON状態のいずれにおいても，プラシネズマブ群はスコアの悪化が大幅に抑制され，早期開始群でスコアのOFF状態の進行が65％，ON状態では118％抑えられており，遅延開始群でもそれぞれ51％，94％の進行抑制が見られました．また日常生活の運動機能を示すMDS–UPDRS Part IIでも，早期開始群が−40%，遅延開始群が−48%の改善を示しました．これらの結果は，プラシネズマブが運動機能の低下を長期的に抑制する可能性を示唆しています．
図2は上記の結果がグラフ化されています．治療開始後の数年で早期開始群と遅延開始群のスコアをPPMIコホートと比べると顕著な差が生じたことが分かります．しかし早期開始群と遅延開始群の間で，開始早期からすぐに差が現れるわけではなく，3年目から4年目にかけて明確になってきたことが言及されています．プラシネズマブの効果は時間をかけて発現する可能性があるようです．またDaT-SPECTでは，脳画像上の改善は見られなかったことから，プラシネズマブはドーパミンシナプスの機能維持に寄与するものの，輸送体の機能には直接的な影響を及ぼさない可能性が示唆されました．
以上より，プラシネズマブは早期PD患者の運動機能の進行を抑制する有望な治療法である可能性が示唆されます．しかしオープンラベル延長研究であるため偽薬群がなく，プラセボ効果の影響を完全に排除することが難しい点が問題です．今後，効果と安全性を検証するさらなる長期的な試験が必要と考えられます（現在PADOVA試験＝P2b試験という別のプラシネズマブを用いた臨床試験が進行中です）．
Pagano G, et al. Sustained effect of prasinezumab on Parkinson's disease motor progression in the open-label extension of the PASADENA trial. Nat Med. 2024 Oct 8.（doi.org/10.1038/s41591-024-03270-6）
最新号のNat Med誌に，プラシネズマブの早期パーキンソン病（PD）患者の運動機能に対する効果を検討したPASADENA試験が報告されました．この研究はロシュ社による第II相試験で，その目的はプラシネズマブ（PRX002/RG7935；月1回の静脈内投与）の効果を評価することです．最初の12ヶ月間は偽薬群と実薬群に分かれた二重盲検試験，その後，偽薬群はプラシネズマブに切り替えられ，すべての参加者が5年間のオープンラベル延長に進みました．この時期の偽薬群はないため，代わりに，PPMIコホート（国際的な観察研究）を外部比較群として使用しています．
図1は試験のタイムラインが示され，遅延開始群が最初の1年間偽薬を投与された後にプラシネズマブに切り替えられたこと，早期開始群は試験開始からプラシネズマブを継続して投与されたことが示されています．これにより，両群の治療開始タイミングの違いを踏まえた効果の比較が可能となります．
まず最初の12ヶ月間の二重盲検期間では，MDS–UPDRS Part IIIスコアの変化をみると，実薬群は偽薬群に比べて運動機能の進行が抑えられていましたが，主要評価項目であるMDS–UPDRS総合スコアの改善は有意ではありませんでした（2022年に報告：N Engl J Med. 2022;387(5):421-432）．
つぎに5年間のオープンラベル延長フェーズについては，運動機能を示すMDS–UPDRS Part IIIのスコアは，早期開始群および遅延開始群のいずれにおいても，PPMIコホートと比較して進行が抑えられていました．とくにOFF状態とON状態のいずれにおいても，プラシネズマブ群はスコアの悪化が大幅に抑制され，早期開始群でスコアのOFF状態の進行が65％，ON状態では118％抑えられており，遅延開始群でもそれぞれ51％，94％の進行抑制が見られました．また日常生活の運動機能を示すMDS–UPDRS Part IIでも，早期開始群が−40%，遅延開始群が−48%の改善を示しました．これらの結果は，プラシネズマブが運動機能の低下を長期的に抑制する可能性を示唆しています．
図2は上記の結果がグラフ化されています．治療開始後の数年で早期開始群と遅延開始群のスコアをPPMIコホートと比べると顕著な差が生じたことが分かります．しかし早期開始群と遅延開始群の間で，開始早期からすぐに差が現れるわけではなく，3年目から4年目にかけて明確になってきたことが言及されています．プラシネズマブの効果は時間をかけて発現する可能性があるようです．またDaT-SPECTでは，脳画像上の改善は見られなかったことから，プラシネズマブはドーパミンシナプスの機能維持に寄与するものの，輸送体の機能には直接的な影響を及ぼさない可能性が示唆されました．
以上より，プラシネズマブは早期PD患者の運動機能の進行を抑制する有望な治療法である可能性が示唆されます．しかしオープンラベル延長研究であるため偽薬群がなく，プラセボ効果の影響を完全に排除することが難しい点が問題です．今後，効果と安全性を検証するさらなる長期的な試験が必要と考えられます（現在PADOVA試験＝P2b試験という別のプラシネズマブを用いた臨床試験が進行中です）．
Pagano G, et al. Sustained effect of prasinezumab on Parkinson's disease motor progression in the open-label extension of the PASADENA trial. Nat Med. 2024 Oct 8.（doi.org/10.1038/s41591-024-03270-6）
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