統合失調症は神経解剖学的に2つのサブタイプに分類される－機械学習の威力－

脳神経内科疾患ではないが，Brain誌に興味深い論文が報告されたので紹介したい．統合失調症は，主に急性期に見られる陽性症状（妄想や幻覚など），消耗期に見られる陰性症状（無表情，感情的アパシー，活動低下，会話の鈍化，ひきこもり，自傷行為など），そしてその他の症状（認知機能障害，感情の障害，パニック発作など）に分類される．これらの症状をもとに，ICD-10では分類がなされ，「妄想型（妄想・幻覚が主症状）」「破瓜型（感情・意志の鈍麻が主症状）」「緊張型（筋肉の硬直症状が特異的）」といった代表的な３つの病型に分けられる．しかしこの分類は神経生物的に根拠のあるものとは言えず，事実，病態メカニズムの研究において十分な貢献はしていない．科学的根拠に基づく新たな病型分類が求められている．

さまざまな試みがなされているが，その代表が画像解析研究である．これまでの複数の研究が共通して指摘しているのは灰白質の萎縮である．健常対照と比較して，辺縁系を含む広汎な灰白質体積や皮質厚が減少しているというのだ．しかし脳の形態は個人差や加齢による変化が大きく，診断基準に追加できるものにはなっていなかった．

今回紹介する論文は，多数例の統合失調症の頭部MRIを機械学習プログラムで検討したところ，上述の灰白質が萎縮するタイプに加えて，何と大脳基底核が増大するタイプが見いだされたというものである． HYDRA（ひとすじなわではいかない難問）という名前の機械学習プログラム（正確には「半教師あり学習」，つまり少量のラベルありデータを用いることで，大量のラベルなしデータをより学習に活かせることができる学習方法）を用いて，個人差ではなく，疾患に伴う神経解剖学的パターンの発見を目指した．対象は米，独，中の3つのコホート（PHENOM consortium）からなる307名の統合失調症患者と364名の健常対照で，画像データと臨床データを解析した．画像解析では灰白質，白質，髄液について部位ごとに体積測定を行い，サブタイプ分類を試みた．

さて結果であるが，従来から報告されていた広汎な灰白質の体積の減少があり，とくに視床，側坐核，内側側頭葉，内側前頭前，前頭，島回の体積減少を認めたが，これ以外に，基底核と内包の体積の増加を認め，それ以外の部位は正常体積という一群の存在を見出した．前者をサブタイプ１，後者をサブタイプ2と名付けた．サブタイプ１は全体の67%を占めた．



サブタイプ１：全体に灰白質の萎縮が目立つグループ
サブタイプ2：灰白質の萎縮はほとんど存在せず，逆に大脳基底核の増大がはっきりしているグループ

またサブタイプ1の灰白質体積は罹病期間とのあいだに負の相関を認めたが(r = -0.201, P = 0.016)，サブタイプ2では相関はなかった (r = -0.045, P = 0.652)．このことから2つのサブタイプにおける病態や経過の相違が示唆された．

臨床的特徴に関しては，2つのサブタイプのあいだで，年齢，性別，罹病期間，発症年齢，陽性症状，陰性症状，抗精神病薬の使用量・タイプに相違はなかった．しかしサブタイプ1は学業的達成（学歴）が，サブタイプ2と比較して有意に低かった(P = 0.041)．

結論として統合失調症は神経解剖学的に2つのタイプに分類されることが示された．サブタイプ1は罹病期間に相関する広汎な灰白質萎縮を呈し，発病前より知的機能の障害を認めるもの，サブタイプ2は，基底核と内包の増大を除いて正常で，経時的変化のないものである．2つのサブタイプではその病態が異なる可能性が示唆された．今後，この分類が，より正確な診断，臨床試験の改善や層別解析などに役立つかもしれない．個人的には統合失調症はdisconnection仮説（複数の脳領域間の機能的結合性の障害によって生じるという説）に基づく疾患と考えていたので，拡散テンソル画像のようなコネクトームの画像化により病態や分類が初めて明らかになるものと思っていた．まさかMRIで分類がなされるとは思っていなかった．データからルールやパターンを発見する機械学習の威力は素晴らしく，他の神経疾患への応用が期待される．

Brain. 2020 Feb 27. pii: awaa025.