今回のキーワードは，マスクにひと工夫が必要，やはりPCRは積極的に行うべし，COVID-19合併脳卒中の予後，脳静脈血栓症，アストラゼネカ・ワクチンに生じた偶然の幸運と疑問，This is a triumph（これは勝利だ）です．
ファイザーのワクチン第３相試験の成功について，ついにNEJM誌に発表されました！その論文を評するeditorial記事の中に「This is a triumph（これは勝利だ）」という文を見つけ，しばらく感動に浸りました．ほとんどのワクチンは開発に数十年かかっていますが，このワクチンは，1月に中国がウイルスゲノムを決定し，世界中がデータを共有し，新しい基礎技術を開発して，構想からわずか1年未満で実用化に至りました．後述する問題はあるものの，科学者，臨床試験担当者，試験に志願した参加者，そしてワクチン創出を支援した政府に多くの賞賛の声が寄せられています．日本でも早く使用が可能となり，死者の増加に誰も歯止めをかけてくれない現状を打開してほしいと切に願います．
一方，この論文を読み，改めて寂しさを感じました．日本は治療薬やワクチンの開発にこの１年間，科学的な貢献がほとんどできず，蚊帳の外でした．科学の重要性を理解している国とそうでない国の差が如実に現れたのだと思います．理系，文系を問わず，科学の先進国から真摯に学ぶ必要性を感じます．
◆マスクは密着性を上げる必要がある．
今回，米国からさまざまな一般用および医療用マスクのろ過効率について報告された．検討はSARS-CoV-2ウイルスよりもわずかに小さい塩化ナトリウム粒子のエアロゾルを用いて，一貫性を保つために1人の個人に対して全テストを実施した．この結果，以下のことが分かった．①ろ過効率はマスクによって26.5～79.0%とさまざまである（N95マスクは約 98%）．②驚くべきことに，一般に入手可能なマスクでも医療用マスク（38.5％）を大きく上回るものがある（折りたたんだ綿のバンダナでも約50％，アルミ製鼻ブリッジと不織布フィルターインサート付き2層ナイロンマスクでは74.4%のろ過効率がある；図１）．
③医療用マスクの密着性を向上させる工夫により，ろ過率は38.5%から80.2%まで改善しうる．具体的な工夫としては，（図２A）耳ループつきの医療用マスクを，(B)耳ループを結び，両脇のひだを折り込む，(C)耳ループを3Dプリントのイヤーガードで後頭部に固定する，(D)耳ループを爪型のヘアクリップで後頭部に固定する，(E)マスクの上から3本の輪ゴムで強化する，(F)装着したマスクの上からナイロン製のバンドで強化する，などの方法がある． → マスクを科学的に考える必要がある．いまだにテレビで政治家や芸能人のマウス・シールドを見かけるが，いい加減やめるべき．
JAMA Intern Med. Dec 10, 2020（doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.8168）
◆PCRは積極的に行うべし．
遺伝子情報企業として有名なdeCODE Genetics社のあるアイスランドは，PCR検査が最も普及していている国のひとつである．そのアイスランドの4月30日までのCOVID-19患者1564名の検討が報告された．最も多かった症状は，筋肉痛（55％），頭痛（51％），乾性咳嗽（49％）であった．発熱と呼吸困難はそれぞれ41%，25％で，これまで報告されていたよりも少なかった（発症後，図３のように経時変化した）．診断時には83名（5.3％）が無症状で，そのうち49名（59％）は追跡調査中も無症状のままであった．診断時には，216名（14％）と349名（22％）がそれぞれ米国CDCおよび世界保健機関（WHO）が推奨する患者定義を満たしておらず，臨床診断の限界と考えられた．積極的なPCR検査を行う必要がある．
BMJ. Dec. 2 2020（doi.org/10.1136/bmj.m4529）
◆神経合併症（１）COVID-19合併脳卒中の予後は不良である．
ニューヨークにおいて，COVID-19に伴う脳卒中の特徴や短期的な転帰について後方視的な観察研究が報告された．2020年3月1日からの２ヶ月間の連続入院患者277名が対象となった．うち105名（38.0％）がPCR陽性であった．COVID-19陽性脳卒中患者は，COVID-19陰性患者と比較して，脳卒中の原因が潜因性（cryptogenic）である可能性が高く（51.8％対22.3％，P<0.0001），側頭葉（P=0.02），頭頂葉（P=0.002），後頭葉（P=0.002），小脳（P=0.028）において虚血性脳卒中を発症する可能性が高かった．COVID-19陽性患者では，凝固系（PT, aPTT，PT-INR）が軽度亢進していた．またCOVID-19陽性患者では，入院期間の延長（P<0.0001），集中治療を必要とする割合の増加（P=0.017），入院中の神経学的増悪の割合の増加（P<0.0001）など，予後は不良であった．院内死亡率も高かった（33％対12.9％，P<0.0001）．
Stroke. Dec 7, 2020（doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.031668）
◆神経合併症（２）脳静脈血栓症
2型糖尿病を既往歴にもつ69歳男性が，精神状態の変化を訴えて病院を受診した．頻尿，尿意切迫感，吐き気，嘔吐を伴っていた．神経学的所見は認めなかった．うめき声のみ発し，命令に従うことはなく，当初，糖尿病性ケトアシドーシスと診断したが，画像所見から脳静脈洞および皮質静脈血栓症と診断した．PCR陽性が判明した．グラジエントスピンエコーでのMRI cord sign (図４A)と，造影CTで血栓が造影欠損として描出されるempty delta sign (B)を認めた．COVID-19は凝固系の亢進をもたらすため，脳静脈血栓症にも注意が必要である．診断後すぐにヘパリン治療を開始する必要がある．
Ann Clin Transl Neurol. Nov 17, 2020（doi.org/10.1002/acn3.51250）
◆アストラゼネカ・ワクチンの有効性は70%．試験の信頼性は？？
アストラゼネカ・ワクチンは，ファイザーやモデルナ製のものより安価で，家庭用冷蔵庫でも保管できることから，途上国を中心に高い期待を集めてきた．そのAZD1222（ChAdOx1 nCoV-19）ワクチンの安全性と有効性を，英国，ブラジル，南アフリカで実施された4 つの試験をプールした中間解析が報告された．18歳以上の参加者は，ワクチン群と対照群に無作為に割り付けられた．ワクチン群は2回投与が行われ，英国試験では，1回目の投与量が半量（低用量），2回目の投与量が標準量であった．4月23日から11月4日までの間に，2万3848名が登録され，1万1636名（英国7548名，ブラジル4088名）が中間一次有効性解析に含まれた．標準量を2回接種した群では，ワクチンの有効性は62.1％であった．1回目低用量，2回目標準量を接種した群では，有効性は90.0％であった．合わせて有効率は70.4％となった（COVID-19発症の7割を防ぐということ）（図５）．初回投与後21日目からCOVID-19で入院した症例は10例で，すべて対照群であった．重篤な有害事象は175件発生し，ワクチン群で84件，対照群で91件であった．横断性脊髄炎を含む3件の事象はワクチンに関連する可能性があると判断された．
→ 本研究にはいろいろな批判がある．①誤って本来，接種される量の半分しか接種されない群ができてしまった．②なぜ半量接種された群の方がより高い予防効果を示したのか不明．③最初に治験結果を公表した際，偶然の誤りから得られた結果であることや，半量接種群が年齢層55歳以下であったなどの被検者データの詳細を公表しなかったことから，透明性に大きな問題が生じた．これらの批判を受け，同社は追加の臨床試験を実施する意向を明らかにしている．日本政府も1億2000万回分(6000万人)の供給を受ける契約を同社と結んでいる．
Lancet. Dec 08, 2020（doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1）
◆Pfizer/BioNTechワクチンの第3相試験 ―COVID-19発症の95%を防ぐ！！―
16 歳以上を無作為に割り付け，BNT162b2ワクチンまたは偽薬を 21 日間隔で2回接種する試験の第3相の結果がついに報告された．BNT162b2は，脂質ナノ粒子を配合したヌクレオシド修飾RNAワクチンで，プレフュージョン安定化された膜固定型SARS-CoV-2完全長スパイク蛋白質をコードしている．主要評価項目は，ワクチンの有効性と安全性である．合計4万3548名の参加者が無作為（1:1）に割り付けられ，うち4万3448人が接種を受けた（ワクチン群2万1720人）．肥満や共存症を持つ人が多く，参加者の40%以上が55歳以上の高齢者であった．結果であるが，2回目の接種から少なくとも7日後に発症した症例は，ワクチン群では8名，偽薬群では162名であった！！つまりBNT162b2はCOVID-19の予防に95％の有効性を示した！（図６）年齢，性別，人種，民族，肥満度，共存症の有無によるサブグループ解析でも有効性（90～100％）が確認された．初回接種後に発症した重症例10名のうち，9名は偽薬群であった．ワクチンの安全性に関しては，注射部位の痛み，疲労，頭痛を認めた．重篤な有害事象の発生率は低く，ワクチン群と偽薬群で同程度であった．ワクチン群の重篤な有害事象は4件で，肩の障害，腋窩リンパ節腫脹，発作性心室性不整脈，右下肢異常感覚であった．
→ 素晴らしい結果であるが，重要な問題も山積している．ワクチン接種者が2万人から数百万人，さらには数十億人規模と増えたとき，予期せぬ安全性の問題が発生するか？より長い追跡調査で副作用が出てくるのか？2回目の接種を怠った多くの参加者はどうなるのか？ワクチンの効果はどのくらい持続するか？・・・これからの研究が重要である．
New Engl J Med. Dec 10, 2020（doi.org/10.1056/NEJMoa2034577）
New Engl J Med. Dec 10, 2020（doi.org/10.1056/NEJMe2034717）
ファイザーのワクチン第３相試験の成功について，ついにNEJM誌に発表されました！その論文を評するeditorial記事の中に「This is a triumph（これは勝利だ）」という文を見つけ，しばらく感動に浸りました．ほとんどのワクチンは開発に数十年かかっていますが，このワクチンは，1月に中国がウイルスゲノムを決定し，世界中がデータを共有し，新しい基礎技術を開発して，構想からわずか1年未満で実用化に至りました．後述する問題はあるものの，科学者，臨床試験担当者，試験に志願した参加者，そしてワクチン創出を支援した政府に多くの賞賛の声が寄せられています．日本でも早く使用が可能となり，死者の増加に誰も歯止めをかけてくれない現状を打開してほしいと切に願います．
一方，この論文を読み，改めて寂しさを感じました．日本は治療薬やワクチンの開発にこの１年間，科学的な貢献がほとんどできず，蚊帳の外でした．科学の重要性を理解している国とそうでない国の差が如実に現れたのだと思います．理系，文系を問わず，科学の先進国から真摯に学ぶ必要性を感じます．
◆マスクは密着性を上げる必要がある．
今回，米国からさまざまな一般用および医療用マスクのろ過効率について報告された．検討はSARS-CoV-2ウイルスよりもわずかに小さい塩化ナトリウム粒子のエアロゾルを用いて，一貫性を保つために1人の個人に対して全テストを実施した．この結果，以下のことが分かった．①ろ過効率はマスクによって26.5～79.0%とさまざまである（N95マスクは約 98%）．②驚くべきことに，一般に入手可能なマスクでも医療用マスク（38.5％）を大きく上回るものがある（折りたたんだ綿のバンダナでも約50％，アルミ製鼻ブリッジと不織布フィルターインサート付き2層ナイロンマスクでは74.4%のろ過効率がある；図１）．
③医療用マスクの密着性を向上させる工夫により，ろ過率は38.5%から80.2%まで改善しうる．具体的な工夫としては，（図２A）耳ループつきの医療用マスクを，(B)耳ループを結び，両脇のひだを折り込む，(C)耳ループを3Dプリントのイヤーガードで後頭部に固定する，(D)耳ループを爪型のヘアクリップで後頭部に固定する，(E)マスクの上から3本の輪ゴムで強化する，(F)装着したマスクの上からナイロン製のバンドで強化する，などの方法がある． → マスクを科学的に考える必要がある．いまだにテレビで政治家や芸能人のマウス・シールドを見かけるが，いい加減やめるべき．
JAMA Intern Med. Dec 10, 2020（doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.8168）
◆PCRは積極的に行うべし．
遺伝子情報企業として有名なdeCODE Genetics社のあるアイスランドは，PCR検査が最も普及していている国のひとつである．そのアイスランドの4月30日までのCOVID-19患者1564名の検討が報告された．最も多かった症状は，筋肉痛（55％），頭痛（51％），乾性咳嗽（49％）であった．発熱と呼吸困難はそれぞれ41%，25％で，これまで報告されていたよりも少なかった（発症後，図３のように経時変化した）．診断時には83名（5.3％）が無症状で，そのうち49名（59％）は追跡調査中も無症状のままであった．診断時には，216名（14％）と349名（22％）がそれぞれ米国CDCおよび世界保健機関（WHO）が推奨する患者定義を満たしておらず，臨床診断の限界と考えられた．積極的なPCR検査を行う必要がある．
BMJ. Dec. 2 2020（doi.org/10.1136/bmj.m4529）
◆神経合併症（１）COVID-19合併脳卒中の予後は不良である．
ニューヨークにおいて，COVID-19に伴う脳卒中の特徴や短期的な転帰について後方視的な観察研究が報告された．2020年3月1日からの２ヶ月間の連続入院患者277名が対象となった．うち105名（38.0％）がPCR陽性であった．COVID-19陽性脳卒中患者は，COVID-19陰性患者と比較して，脳卒中の原因が潜因性（cryptogenic）である可能性が高く（51.8％対22.3％，P<0.0001），側頭葉（P=0.02），頭頂葉（P=0.002），後頭葉（P=0.002），小脳（P=0.028）において虚血性脳卒中を発症する可能性が高かった．COVID-19陽性患者では，凝固系（PT, aPTT，PT-INR）が軽度亢進していた．またCOVID-19陽性患者では，入院期間の延長（P<0.0001），集中治療を必要とする割合の増加（P=0.017），入院中の神経学的増悪の割合の増加（P<0.0001）など，予後は不良であった．院内死亡率も高かった（33％対12.9％，P<0.0001）．
Stroke. Dec 7, 2020（doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.031668）
◆神経合併症（２）脳静脈血栓症
2型糖尿病を既往歴にもつ69歳男性が，精神状態の変化を訴えて病院を受診した．頻尿，尿意切迫感，吐き気，嘔吐を伴っていた．神経学的所見は認めなかった．うめき声のみ発し，命令に従うことはなく，当初，糖尿病性ケトアシドーシスと診断したが，画像所見から脳静脈洞および皮質静脈血栓症と診断した．PCR陽性が判明した．グラジエントスピンエコーでのMRI cord sign (図４A)と，造影CTで血栓が造影欠損として描出されるempty delta sign (B)を認めた．COVID-19は凝固系の亢進をもたらすため，脳静脈血栓症にも注意が必要である．診断後すぐにヘパリン治療を開始する必要がある．
Ann Clin Transl Neurol. Nov 17, 2020（doi.org/10.1002/acn3.51250）
◆アストラゼネカ・ワクチンの有効性は70%．試験の信頼性は？？
アストラゼネカ・ワクチンは，ファイザーやモデルナ製のものより安価で，家庭用冷蔵庫でも保管できることから，途上国を中心に高い期待を集めてきた．そのAZD1222（ChAdOx1 nCoV-19）ワクチンの安全性と有効性を，英国，ブラジル，南アフリカで実施された4 つの試験をプールした中間解析が報告された．18歳以上の参加者は，ワクチン群と対照群に無作為に割り付けられた．ワクチン群は2回投与が行われ，英国試験では，1回目の投与量が半量（低用量），2回目の投与量が標準量であった．4月23日から11月4日までの間に，2万3848名が登録され，1万1636名（英国7548名，ブラジル4088名）が中間一次有効性解析に含まれた．標準量を2回接種した群では，ワクチンの有効性は62.1％であった．1回目低用量，2回目標準量を接種した群では，有効性は90.0％であった．合わせて有効率は70.4％となった（COVID-19発症の7割を防ぐということ）（図５）．初回投与後21日目からCOVID-19で入院した症例は10例で，すべて対照群であった．重篤な有害事象は175件発生し，ワクチン群で84件，対照群で91件であった．横断性脊髄炎を含む3件の事象はワクチンに関連する可能性があると判断された．
→ 本研究にはいろいろな批判がある．①誤って本来，接種される量の半分しか接種されない群ができてしまった．②なぜ半量接種された群の方がより高い予防効果を示したのか不明．③最初に治験結果を公表した際，偶然の誤りから得られた結果であることや，半量接種群が年齢層55歳以下であったなどの被検者データの詳細を公表しなかったことから，透明性に大きな問題が生じた．これらの批判を受け，同社は追加の臨床試験を実施する意向を明らかにしている．日本政府も1億2000万回分(6000万人)の供給を受ける契約を同社と結んでいる．
Lancet. Dec 08, 2020（doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1）
◆Pfizer/BioNTechワクチンの第3相試験 ―COVID-19発症の95%を防ぐ！！―
16 歳以上を無作為に割り付け，BNT162b2ワクチンまたは偽薬を 21 日間隔で2回接種する試験の第3相の結果がついに報告された．BNT162b2は，脂質ナノ粒子を配合したヌクレオシド修飾RNAワクチンで，プレフュージョン安定化された膜固定型SARS-CoV-2完全長スパイク蛋白質をコードしている．主要評価項目は，ワクチンの有効性と安全性である．合計4万3548名の参加者が無作為（1:1）に割り付けられ，うち4万3448人が接種を受けた（ワクチン群2万1720人）．肥満や共存症を持つ人が多く，参加者の40%以上が55歳以上の高齢者であった．結果であるが，2回目の接種から少なくとも7日後に発症した症例は，ワクチン群では8名，偽薬群では162名であった！！つまりBNT162b2はCOVID-19の予防に95％の有効性を示した！（図６）年齢，性別，人種，民族，肥満度，共存症の有無によるサブグループ解析でも有効性（90～100％）が確認された．初回接種後に発症した重症例10名のうち，9名は偽薬群であった．ワクチンの安全性に関しては，注射部位の痛み，疲労，頭痛を認めた．重篤な有害事象の発生率は低く，ワクチン群と偽薬群で同程度であった．ワクチン群の重篤な有害事象は4件で，肩の障害，腋窩リンパ節腫脹，発作性心室性不整脈，右下肢異常感覚であった．
→ 素晴らしい結果であるが，重要な問題も山積している．ワクチン接種者が2万人から数百万人，さらには数十億人規模と増えたとき，予期せぬ安全性の問題が発生するか？より長い追跡調査で副作用が出てくるのか？2回目の接種を怠った多くの参加者はどうなるのか？ワクチンの効果はどのくらい持続するか？・・・これからの研究が重要である．
New Engl J Med. Dec 10, 2020（doi.org/10.1056/NEJMoa2034577）
New Engl J Med. Dec 10, 2020（doi.org/10.1056/NEJMe2034717）
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