新しい優性遺伝性筋ジストロフィーの発見 ―zaspopathy―

　新しい常染色体優性遺伝性筋ジストロフィーが報告された．この筋ジストロフィーは筋節（sarcomere）の両端を仕切っているZ線（Z板）の構成蛋白のひとつ， ZASP (Z-band alternatively spliced PDZ motif-containing protein)をコードする遺伝子変異が原因で発症するため，この疾患はzaspopathyと命名された．
この発見の背景として重要なのはmyofibrillar myopathy（MFM）の概念である．MFMは筋病理学的にZ線の崩壊と，それに伴う筋原線維の崩壊・種々の蛋白（myotilin，接着因子，gelsolinなど）の蓄積を共通所見とするが，遺伝学的にはheterogenousな疾患群であり，これまでZ線に関連した3種類の蛋白，具体的にはdesmin, alphaB-crystallin, myotilinがその病因蛋白となることが判明している．しかし，MFMにおいてこれらの遺伝子変異が確認される頻度は低く，Mayo clinicにおける68名のcohortではそれぞれ，9%，9%，3%と報告されている．
　今回，Mayo clinicの研究者らはZASPがZ線の構成蛋白であり，またZASP欠失マウスが骨格筋，および心筋ミオパチーを来たすことに注目し，MFM患者54名におけるZASP遺伝子の変異を検索した．この結果，54人中11人のZASP遺伝子上に3種類のミスセンス変異を発見した（いずれもヘテロ）．11名の発病年齢は44～77歳で，7名では優性遺伝形式の家族内発症を認めた．臨床的には心筋障害を3名で，末梢神経障害を5名で認めた．ほとんどの症例で近位筋，遠位筋のいずれにも筋萎縮を認めたが，6名は遠位筋優位であった．
　以上より，①ZASP遺伝子変異は典型的なMFM病理を示すこと，②心筋ミオパチー，遠位筋優位の四肢筋力低下，ニューロパチーがzaspopathyの表現型として生じうることが判明した．なぜ ニューロパチーが生じるかについては不明である．ZASPは脳内にも若干の発現を認めることが知られているが，末梢神経における発現については知られていない．

Ann Neurol 57; 269-276, 2005